Yervoy

Bristol-Myers Squibb (Bristol-Myers Squibb Norway AS)

Antineoplastisk middel, humant anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff (IgG1κ).

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml: 1 ml inneh.: Ipilimumab 5 mg, trishydroklorid, natriumklorid, mannitol (E 421), dietylentriaminpentaeddiksyre, polysorbat 80, natriumhydroksid/saltsyre (til pH-justering), vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner

Melanom:
Monoterapi eller i kombinasjon med nivolumab:

Behandling av avansert (inoperabel eller metastatisk) melanom hos voksne og ungdom ≥12 år (se Forsiktighetsregler).

Sammenlignet med nivolumab som monoterapi gir kombinasjonen av nivolumab med ipilimumab en økning i progresjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS) kun hos pasienter med lav PD-L1-ekspresjon i tumor, se SPC.
Nyrecellekarsinom (RCC):

I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av voksne med avansert RCC med intermediær/høy risiko.

Ikke‑småcellet lungekreft (NSCLC):

I kombinasjon med nivolumab og 2 sykluser med platinabasert kjemoterapi til førstelinjebehandling av metastatisk NSCLC hos voksne som har tumorer uten sensitiviserende EGFR‑mutasjoner eller ALK‑translokasjoner.

Malignt pleuralt mesoteliom (MPM):

I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av ikke-resekterbart MPM hos voksne.

Mismatch repair deficient (dMMR) eller microsatellite instability‑high (MSI‑H) kolorektalkreft (CRC):
I kombinasjon med nivolumab til behandling hos voksne med dMMR eller MSI-H CRC i følgende situasjoner:

Førstelinjebehandling av inoperabel eller metastatisk CRC.
Behandling av metastatisk CRC etter tidligere fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi.

Plateepitelkarsinom i øsofagus (ESCC):

I kombinasjon med nivolumab til førstelinjebehandling av voksne med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus med PD‑L1‑ekspresjon i tumorceller ≥1%.

De regionale helseforetakenes anbefalinger

Onkologi og kolonistimulerende legemidler

Lenke til helseforetakenes anbefalinger betyr ikke at det er inngått en avtale om bruk av legemidlet, men at legemidlet står nevnt i anbefalingen. Avtaleteksten bør konsulteres før forskrivning.

Er innført ID2021_113: HUDKREFT - Kombinasjonsbehandling til avansert malignt melanom uavhengig av behandlingslinje.
Er innført ID2020_103: MAGE- OG TARMKREFT - Ipilimumab (Yervoy) i kombinasjon med nivolumab (Opdivo) til behandling av voksne pasienter med dMMR (mismatch repair deficient) eller MSI-H (microsatellite instability-high) metastatisk kolorektalkreft etter tidligere fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi.
Er innført ID2018_006: KREFT I NYRER OG URINVEIER - Behandling av tidligere ubehandlede pasienter med avansert eller metastatisk nyrecellekarsinom.
Er innført ID2016_092: HUDKREFT - Førstelinjebehandling av avansert malingt melanom. Subgruppeanalyse: PD-L1 negative pasienter.
Er innført ID2015_053: HUDKREFT - Kombinasjonsbehandling til avansert malignt melanom i førstelinjebehandling.

Er ikke innført ID2023_005: LUNGEKREFT - Ipilimumab (Yervoy) i kombinasjon med nivolumab (Opdivo) og to doser kjemoterapi som førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) til PD-L1-negative pasienter med plateepitelkarsinom (subgruppeanalyse).
Er ikke innført ID2021_137 : MAGE- OG TARMKREFT - Ipilimumab (Yervoy)/nivolumab (Opdivo) til førstelinjebehandling av voksne med inoperabel, avansert, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom i øsofagus med PD-L1-ekspresjon i tumorceller ≥1%.
Er ikke innført ID2020_112: LUNGEKREFT - Nivolumab (Opdivo) i kombinasjon med ipilimumab (Yervoy) til førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-resekterbar malignt pleuralt mesoteliom.
Er ikke innført ID2020_056: LUNGEKREFT - I kombinasjon med kjemoterapi til behandling av voksne pasienter med metastatisk ikke-småcellet lungekreft uten EGFR- eller ALK-positive mutasjoner.

Annet ID2018_104A: LUNGEKREFT - Førstelinjebehandling av metastatisk ikke-småcellet lungekreft hos pasienter med høy mutasjonsbyrde i tumor (TMB).
Annet ID2014_029: HUDKREFT - Behandling av avansert malignt melanom.

Til metodevurdering ID2024_037: MAGE- OG TARMKREFT - Ipilimumab (Yervoy) og nivolumab (Opdivo) i kombinasjon som førstelinjebehandling av voksne med høy mikrosatelitt instabilitet (MSI-H) eller mismatch repair deficient (dMMR) metastatisk kolerektal kreft.

Legemidler med aktuelle indikasjoner merkes med følgende statuser: Foreslått til metodevurdering, Til metodevurdering, Ikke videre til metodevurdering, Er innført, Er innført med vilkår, Er ikke innført og Annet.
NB! Status kan være oppdatert siden siste gjennomgang, og status og eventuell beslutningstekst bør derfor alltid sjekkes på nyemetoder.no. For status ‘Ikke videre til metodevurdering’ bør betydningen sjekkes på nyemetoder.no. Følg lenken fra Felleskatalogteksten til den enkelte metoden på nyemetoder.no

Dosering

Mht. sporbarhet skal preparatnavn og batchnr. noteres i pasientjournalen. Behandling må innledes og overvåkes av lege med erfaring i kreftbehandling. PD-L1-testing: Hvis detspesifiseres i indikasjonen skal utvelgelse av pasienten for behandling basert på PD‑L1-ekspresjon i tumor, bekreftes med en validert test. MSI/MMR-testing: Hvis det spesifiseres i indikasjonen skal utvelgelse av pasienten for behandling basert på MSI-H/dMMR-tumorstatus bekreftes med en CE-merket IVD med tilsvarende tiltenkt formål. Hvis CE-merket IVD ikke er tilgjengelig, skal en alternativ validert test brukes. Leverfunksjonstester og thyreoideafunksjonstester bør utføres før behandling og før hver dose. Dessuten skal ethvert tegn på immunrelaterte bivirkninger, inkl. diaré og kolitt, vurderes under behandlingen.

Melanom, monoterapi

Voksne og ungdom ≥12 år: Anbefalt induksjonsregime er ipilimumab 3 mg/kg gitt i.v. i løpet av en 30 minutters periode hver 3. uke, totalt 4 doser. Pasienten bør få hele induksjonsregimet (4 doser) hvis det tolereres, uavhengig av om det oppstår nye lesjoner eller vekst av eksisterende lesjoner. Vurdering av tumorrespons skal kun gjøres etter at induksjonsbehandlingen er fullført.

Melanom, kombinasjonsbehandling med nivolumab

Ved kombinasjonsbehandling bør nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab på samme dag, se Administrering. Hos voksne og ungdom ≥12 år og ≥50 kg er anbefalt dose ipilimumab 3 mg/kg i kombinasjon med nivolumab 1 mg/kg, gitt i.v. hver 3. uke, for de første 4 dosene. Dette følges av en monoterapifase der kun nivolumab gis i.v. som monoterapi, enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke, som vist i tabell 1. For monoterapifasen med nivolumab bør 1. nivolumabdose gis: - 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 240 mg hver 2. uke, eller - 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 480 mg hver 4. uke. Hos ungdom ≥12 år og <50 kg er anbefalt dose 3 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med 1 mg/kg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke, for de første 4 dosene. Dette følges av en andre fase der nivolumab gis i.v. som monoterapi, enten som 3 mg/kg hver 2. uke eller som 6 mg/kg hver 4. uke. For monoterapifasen bør 1. nivolumabdose gis: - 3 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 3 mg/kg hver 2. uke, eller - 6 uker etter siste dose med kombinasjonen nivolumab og ipilimumab hvis det gis 6 mg/kg hver 4. uke.
Tabell 1: Anbefalt dose og infusjonstid for i.v. administrering av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab:

	Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser	Monoterapifase
Nivolumab	Voksne og ungdom ≥12 år: 1 mg/kg i løpet av 30 minutter	Voksne og ungdom ≥12 år og ≥50 kg: 240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter Ungdom ≥12 år og <50 kg: 3 mg/kg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 6 mg/kg hver 4. uke i løpet av 60 minutter
Ipilimumab	Voksne og ungdom ≥12 år: 3 mg/kg i løpet av 30 minutter	-

Nyrecellekarsinom, kombinasjonsbehandling med nivolumab

Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med 3 mg/kg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke for de første 4 dosene. Dette følges av 2. fase der nivolumab som monoterapi gis i.v. som enten 240 mg hver 2. uke, eller som 480 mg hver 4. uke, se tabell 2. For monoterapifasen bør 1. dose nivolumab gis enten 3 uker etter siste dose med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab (hvis det gis 240 mg hver 2. uke), eller 6 uker etter siste dose med kombinasjonen ipilimumab og nivolumab, hvis det gis 480 mg hver 4. uke.
Tabell 2: Anbefalt dose og infusjonstid for i.v. administrering av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab ved RCC:

	Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser	Monoterapifase
Nivolumab	3 mg/kg i løpet av 30 minutter	240 mg hver 2. uke i løpet av 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke i løpet av 60 minutter
Ipilimumab	1 mg/kg i løpet av 30 minutter	-

dMMR eller MSI-H kolorektal kreft (CRC)

Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med 240 mg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke i maks. 4 doser, etterfulgt av monoterapi med nivolumab gitt i.v. som enten 240 mg hver 2. uke eller 480 mg hver 4. uke. I monoterapifasen skal den 1. dosen med nivolumab gis 3 uker etter siste dose med kombinasjon av nivolumab og ipilimumab. Behandling er anbefalt inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon. Anbefalt dose til pasienter som tidligere har fått fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi for dMMR eller MSI-H CRC er 1 mg/kg ipilimumab i kombinasjon med 3 mg/kg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke de første 4 dosene, etterfulgt av monoterapi med nivolumab gitt i.v. 240 mg hver 2. uke. I monoterapifasen skal 1. dosen med nivolumab gis 3 uker etter siste dose med kombinasjon av nivolumab og ipilimumab.

	Kombinasjonsfase, hver 3. uke i 4 doseringssykluser	Monoterapifase
Nivolumab
- Førstelinje	240 mg over 30 minutter	240 mg hver 2. uke over 30 minutter eller 480 mg hver 4. uke over 30 minutter
- Etter tidligere fluoropyrimidinbasert kombinasjonskjemoterapi	3 mg/kg over 30 minutter	240 mg hver 2. uke over 30 minutter
Ipilimumab	1 mg/kg over 30 minutter	-

Malignt pleuralt mesoteliom

Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. over 30 minutter hver 6. uke i kombinasjon med 360 mg nivolumab gitt i.v. over 30 minutter hver 3. uke. Behandling fortsettes i opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon.

Plateepitelkarsinom i øsofagus

Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. over 30 minutter hver 6. uke i kombinasjon med enten 3 mg/kg nivolumab hver 2. uke eller 360 mg nivolumab hver 3. uke gitt i.v. over 30 minutter. Behandling er anbefalt inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller i opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon.

Ikke-småcellet lungekreft i kombinasjon med nivolumab og kjemoterapi

Anbefalt dose er 1 mg/kg ipilimumab gitt i.v. over 30 minutter hver 6. uke i kombinasjon med 360 mg nivolumab gitt i.v. over 30 minutter hver 3. uke og platinabasert kjemoterapi hver 3. uke. Etter at 2. syklus med kjemoterapi er fullført, fortsettes behandlingen med 1 mg/kg ipilimumab hver 6. uke i kombinasjon med 360 mg nivolumab gitt i.v. hver 3. uke. Behandling er anbefalt inntil sykdomsprogresjon, uakseptabel toksisitet eller i opptil 24 måneder hos pasienter uten sykdomsprogresjon. Behandlingsvarighet: Behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab bør fortsette så lenge det observeres en klinisk fordel eller til behandlingen ikke lenger tolereres (og opptil maks. varighet av behandlingen hvis dette er spesifisert for en indikasjon). Atypisk respons (dvs. en initiell forbigående økning av tumorstørrelse eller små, nye lesjoner innen de første månedene etterfulgt av reduksjon i tumorstørrelse) er sett. Det anbefales å fortsette behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos klinisk stabile pasienter med tidlige tegn på sykdomsprogresjon inntil bekreftelse av sykdomsprogresjon.

Permanent seponering av behandling eller tilbakeholdelse av doser

Ved symptomatisk diabetes skal ipilimumab tilbakeholdes, og insulinerstatning skal innledes etter behov. Overvåkning av blodsukker skal fortsette for å sikre at passende insulinerstatning blir brukt. Ipilimumab må seponeres permanent ved livstruende diabetes. Behandling av immunrelaterte bivirkninger kan kreve tilbakeholdelse av en dose eller permanent seponering, og innføring av systemisk høydosebehandling med kortikosteroider. I noen tilfeller kan en annen immunsuppressiv behandling vurderes. Doseeskalering eller -reduksjon anbefales ikke. Basert på individuell sikkerhet og toleranse, kan doseutsettelse eller seponering være nødvendig. Retningslinjer for permanent seponering, tilbakeholdelse og dosejustering: Ipilimumab skal seponeres permanent hvis bivirkninger oppstår iht. tabell 3A (monoterapi), tilbakeholdes/seponeres hvis bivirkninger oppstår iht. tabell 3B (monoterapi), og dosejusteres/tilbakeholdes/seponeres iht. tabell 3C ved kombinasjon med nivolumab eller administrering av 2. behandlingsfase (nivolumab som monoterapi). Behandling av disse bivirkningene kan også kreve systemisk høydosebehandling med kortikosteroider hvis de påvises eller mistenkes å være immunrelaterte.
Tabell 3A: Når ipilimumab gitt som monoterapi skal seponeres permanent:

Bivirkninger		NCI-CTCAE v4 grad^a
Gastrointestinale: Alvorlige symptomer (abdominalsmerter, alvorlig diaré eller signifikant endring i antall avføringer, blod i avføring, gastrointestinal blødning, gastrointestinal perforasjon).		Grad 3 eller 4 diaré eller kolitt.
Lever: Alvorlig forhøyede verdier av ASAT, ALAT, eller total bilirubin eller symptomer på levertoksisitet.		Grad 3 eller 4 økning i ASAT, ALAT eller total bilirubin.
Hud: Livstruende hudutslett (inkl. Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN)) eller alvorlig utbredt kløe, som hemmer daglige aktiviteter eller krever medisinsk intervensjon.		Grad 4 utslett eller grad 3 kløe.
Nevrologiske: Nyoppstått eller forverret alvorlig motorisk eller sensorisk nevropati.		Grad 3 eller 4 motorisk eller sensorisk nevropati.
Andre organsystemer^b: (F.eks. nefritt, pneumonitt, pankreatitt, ikke-infeksiøs myokarditt, diabetes).		Grad ≥3 immunrelaterte reaksjoner^c. Grad ≥2 for immunrelaterte øyesykdommer som IKKE responderer på topisk immunsuppressiv behandling. Grad 4 diabetes

^aToksisitetsgraderingen er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 3 (NCI-CTCAE v3). ^bEv. andre bivirkninger som er påvist eller mistenkt å være immunrelaterte skal graderes iht. CTCAE. Avgjørelse om seponering av preparatet skal baseres på alvorlighetsgrad. ^cPasienter med alvorlig (grad 3 eller 4) endokrinopati kontrollert med hormonerstatningsbehandling kan fortsette behandlingen.Retningslinjer for tilbakeholdelse av doser: Hold tilbake en ipilimumabdose^d hos pasienter med følgende immunrelaterte bivirkninger (se Forsiktighetsregler for detaljerte retningslinjer for håndtering):
Tabell 3B: Når ipilimumabdoser gitt som monoterapi skal tilbakeholdes:

Bivirkninger		Handling
Gastrointestinale: Moderat diaré eller kolitt, som enten ikke kan kontrolleres medisinsk eller som vedvarer (5-7 dager) eller kommer tilbake.		1. Hold tilbake dose inntil bivirkningen går tilbake til grad 1 eller grad 0 (eller tilbake til baseline). 2. Dersom bedring inntreffer, gjenoppta behandlingen. 3. Dersom bedring ikke har inntruffet, fortsett med å holde tilbake doser inntil bedring inntreffer. Behandlingen kan deretter gjenopptas^g. 4. Avbryt behandlingen dersom ikke bedring til grad 1 eller grad 0, eller til baseline inntreffer.
Lever: Grad 2 økning i ASAT, ALAT eller total bilirubin.
Hud: Moderat til alvorlig (grad 2)^e hudutslett eller utbredt/intens kløe uavhengig av etiologi.
Endokrine: Alvorlige bivirkninger i endokrine kjertler, slik som hypofysitt og tyreoiditt som ikke er adekvat kontrollert med hormonsubstitusjonsbehandling eller immunsuppressiv høydosebehandling. Grad 3 diabetes.
Nevrologiske: Moderat (grad 2)^e uforklarlig motorisk nevropati, muskelsvakhet eller sensorisk nevropati (som varer >4 dager).
Andre moderate bivirkninger^f.

^dDosereduksjon av ipilimumab anbefales ikke. ^eToksisitetsgraderingen er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^fEv. andre bivirkninger i organsystemer som anses som immunrelaterte skal graderes iht. CTCAE. Avgjørelse om å holde tilbake en dose skal baseres på alvorlighetsgrad. ^gInntil alle 4 dosene er administrert eller 16 uker fra 1. dose, avhengig av hva som inntreffer tidligst.Tabell 3C: Anbefalte behandlingsjusteringer for ipilimumab gitt i kombinasjon med nivolumab eller ved administrering av 2. behandlingsfase (nivolumab som monoterapi) etter kombinasjonsbehandling:

Immunrelaterte bivirkninger	Alvorlighetsgrad	Behandlingsjustering
Immunrelatert pneumonitt	Grad 2 pneumonitt.	Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake, radiografiske unormaliteter bedres og behandling med kortikosteroider er fullført.
	Grad 3 eller 4 pneumonitt.	Seponer behandlingen permanent.
Immunrelatert kolitt	Grad 2 diaré eller kolitt.	Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført.
	Grad 3 eller 4 diaré eller kolitt.	Seponer behandlingen permanent.
Immunrelatert hepatitt	Grad 2 økt ASAT, ALAT eller total bilirubin.	Hold tilbake dosen(e) inntil laboratorieverdiene går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider, hvis nødvendig, er fullført.
	Grad 3 eller 4 økt ASAT, ALAT eller total bilirubin.	Seponer behandlingen permanent.
Immunrelatert nefritt og nyresykdom	Grad 2 eller 3 økt kreatinin.	Hold tilbake dosen(e) inntil kreatinin går tilbake til baseline og behandling med kortikosteroider er fullført.
	Grad 4 økt kreatinin.	Seponer behandlingen permanent.
Immunrelatert endokrinopati	Symptomatisk grad 2 eller 3 hypertyreose, hypertyreose, hypofysitt. Grad 2 binyreinsuffisiens. Grad 3 diabetes.	Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider (hvis nødvendig ved symptomer på akutt inflammasjon) er fullført. Ved hormonsubstitusjonsbehandling^h bør behandlingen opprettholdes så lenge ingen symptomer er til stede.
	Grad 4 hypotyreose. Grad 4 hypertyreose. Grad 4 hypofysitt. Grad 3 eller 4 binyre- insuffisiens. Grad 4 diabetes.	Seponer behandlingen permanent.
Immunrelaterte hudbivirkninger	Grad 3 utslett.	Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullført.
	Grad 4 utslett.	Seponer behandlingen permanent.
	Stevens-Johnsons syndrom (SJS) eller toksisk epidermal nekrolyse (TEN).	Seponer behandlingen permanent, se Forsiktighetsregler.
Immunrelatert myokarditt	Grad 2 myokarditt	Hold tilbake dosen(e) inntil symptomene går tilbake og behandling med kortikosteroider er fullførtⁱ.
	Grad 3 eller 4 myokarditt	Seponer behandlingen permanent.
Andre immun- relaterte bivirkninger	Grad 3 (1. hendelse).	Hold tilbake dosen(e).
	Grad 4 eller tilbakevendende grad 3, vedvarende grad 2 eller 3 til tross for behandlingsjustering, eller når kortikosteroiddosen ikke kan reduseres til 10 mg prednison eller tilsvarende pr. dag.	Seponer behandlingen permanent.

Toksisitetsgraderingene er iht. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0 (NCI-CTCAE v4). ^hAnbefaling for bruk av hormonsubstitusjonsbehandling er beskrevet under Forsiktighetsregler. ⁱSikkerheten ved å gjenoppta behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos pasienter som tidligere har hatt immunrelatert myokarditt er ukjent.Ipilimumab i kombinasjon med nivolumab skal seponeres permanent ved grad 4- eller tilbakevendende grad 3-bivirkninger og ved vedvarende grad 2- eller 3-bivirkninger, til tross for håndtering. Når ipilimumab gis i kombinasjon med nivolumab og et av legemidlene holdes tilbake, bør det andre legemidlet også holdes tilbake. Dersom doseringen gjenopptas etter tilbakehold, bør enten kombinasjonsbehandlingen eller nivolumab som monoterapi gjenopptas basert på evaluering av den enkelte pasient.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Sikkerhet og effekt ikke undersøkt ved nedsatt leverfunksjon. Basert på populasjonsfarmakokinetiske resultater, er ingen dosejustering nødvendig ved lett nedsatt leverfunksjon. Må administreres med forsiktighet ved transaminasenivåer ≥5 × ULN eller bilirubinnivå >3 × ULN ved baseline.
Nedsatt nyrefunksjon: Sikkerhet og effekt ikke undersøkt ved nedsatt nyrefunksjon. Ikke nødvendig med dosejustering ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon.
Barn og ungdom: Barn <12 år: Sikkerhet og effekt ved monoterapi er ikke fastslått. Svært begrensede data. Bør ikke brukes. Barn og ungdom <18 år: Sikkerhet og effekt i kombinasjon med nivolumab er ikke fastslått, bortsett fra hos ungdom ≥12 år med melanom.
Eldre ≥65 år: Ingen dosejustering nødvendig. Data fra eldre ≥75 år med førstelinje RCC er utilstrekkelige for konklusjoner.

Tilberedning/Håndtering For informasjon om doseberegning og aseptisk tilberedning av infusjonen, se pakningsvedlegg.

Administrering Gis i.v. Kan gis uten fortynning, eller kan fortynnes i natriumklorid 9 mg/ml (0,9%) injeksjonsvæske eller glukose 50 mg/ml (5%) injeksjonsvæske, til konsentrasjoner mellom 1-4 mg/ml, se pakningsvedlegget. Anbefalt infusjonsperiode er 30 minutter. Skal ikke gis som hurtig i.v. injeksjon eller bolusinjeksjon. Ved administrering i kombinasjon med nivolumab eller i kombinasjon med nivolumab og kjemoterapi, skal nivolumab gis først, etterfulgt av ipilimumab og deretter kjemoterapi (hvis aktuelt) samme dag. Bruk separate infusjonsposer og -filtre for hver infusjon.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Se preparatomtalene før behandlingsstart for de andre legemidlene det skal kombineres med når ipilimumab skal administreres i kombinasjon. For ytterligere informasjon om advarsler og forsiktighetsregler forbundet med nivolumabbehandling, se preparatomtalen for nivolumab. Immunrelaterte bivirkninger forekommer hyppigere ved kombinasjonsbehandling enn når nivolumab gis alene. Kardiale og pulmonale bivirkninger, inkl. lungeemboli, er også sett ved kombinasjonsbehandling. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig for kardiale og pulmonale bivirkninger, symptomer og unormale laboratoriefunn, som indikerer elektrolyttforstyrrelser og dehydrering før, og regelmessig, under behandlingen. Kombinasjonsbehandling bør seponeres ved livstruende eller tilbakevendende alvorlige kardiale og pulmonale bivirkninger. Pasienten bør overvåkes kontinuerlig (minimum opptil 5 måneder etter siste dose) ettersom en bivirkning kan oppstå når som helst i løpet av eller etter seponering av kombinasjonsbehandlingen. Immunrelaterte bivirkninger: Ipilimumab er forbundet med inflammatoriske bivirkninger som følge av økt eller overdreven immunaktivitet (immunrelaterte bivirkninger), som trolig er relatert til virkningsmekanismen. Alvorlige eller livstruende immunrelaterte bivirkninger kan inkludere mage-tarmkanalen, lever, hud, det nevrologiske og endokrine systemet, eller andre organsystemer. De fleste immunrelaterte bivirkninger oppstår i løpet av induksjonsperioden, men oppstart er også rapportert flere måneder etter siste dose. Diaré, økt avføringsfrekvens, blod i avføringen, forhøyede leverfunksjonsverdier, utslett og endokrinopati må anses å være inflammatoriske og relatert til ipilimumab, med mindre alternativ etiologi er identifisert. Cytomegalovirus (CMV)-infeksjoner/reaktivering er sett hos pasienter med kortikosteroid‑refraktær immunrelatert kolitt. Ved diaré eller kolitt bør avføringen undersøkes for å ekskludere infeksiøs eller annen alternativ etiologi. Tillegg av et annet immunsuppressivt middel til kortikosteroidregimet bør vurderes ved kortikosteroid‑refraktær immunrelatert kolitt dersom andre årsaker er utelukket (inkl. cytomegalovirus (CMV)-infeksjon/reaktivering vurdert med viral PCR av biopsi, og annen viral, bakteriell eller parasittær etiologi). Tidlig diagnose og hensiktsmessig behandling er avgjørende for å minimere livstruende komplikasjoner. Systemisk høydosebehandling med kortikosteroider, med eller uten ytterligere immunsuppressiv behandling kan være nødvendig for å behandle alvorlige immunrelaterte bivirkninger. Ipilimumab-spesifikke retningslinjer for håndtering av immunrelaterte bivirkninger ved bruk som monoterapi og i kombinasjon med nivolumab, er beskrevet i SPC. Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger, bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på bivirkningens alvorlighetsgrad, bør ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab holdes tilbake og kortikosteroider gis. Hvis det brukes immunsuppresjon med kortikosteroider til behandling av en bivirkning som oppstår som følge av kombinasjonsbehandling og denne er bedret, bør en nedtrapping på minst 1 måneds varighet igangsettes. En rask nedtrapping kan gi forverring eller tilbakefall av bivirkningen. Immunsuppressiv behandling uten kortikosteroider bør legges til hvis ved forverring eller ingen bedring til tross for bruk av kortikosteroider. Kombinasjonsbehandling med nivolumab bør ikke gjenopptas mens pasienten får immunsuppressive doser med kortikosteroider eller annen immunsuppressiv behandling. Profylaktiske antibiotika bør benyttes for å forebygge opportunistiske infeksjoner hos pasienter som får immunsuppressiv behandling. Kombinasjonsbehandling med nivolumab skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Immunrelatert kolitt: Kombinasjonbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for diaré og tilleggssymptomer fra kolitt, som abdominalsmerter og slim eller blod i avføring. Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 4 diaré eller kolitt, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Grad 3 diaré eller kolitt sett ved kombinasjonsbehandling krever permanent seponering av behandlingen og oppstart av kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 diaré eller kolitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake. Vedvarende diaré eller kolitt bør behandles med kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandling med nivolumab gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent. Immunrelatert pneumonitt: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på pneumonitt slik som radiografiske endringer (f.eks. fokale mattglassfortetninger, flekkvise fortetninger), dyspné og hypoksi. Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 3 eller 4 pneumonitt skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 2-4 mg/kg/dag. Ved grad 2 (symptomatisk) pneumonitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 2-4 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen må seponeres permanent. Immunrelatert levertoksisitet: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på hepatitt (økninger i transaminase og totalbilirubin). Infeksjons- og sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 3 eller 4 økning av transaminase eller totalbilirubin, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 økning av transaminase eller total bilirubin, skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake. Vedvarende økning av disse laboratorieverdiene bør behandles med kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Dersom det oppstår en forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen må seponeres permanent. Immunrelaterte bivirkninger i huden: Forsiktighet bør utvises når ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab, vurderes brukt hos en pasient som tidligere har opplevd bivirkning i form av alvorlig eller livstruende hudreaksjon under en tidligere immunstimulerende kreftterapi. Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Kombinasjonsbehandlingen skal holdes tilbake ved grad 3 utslett og seponeres ved grad 4 utslett. Alvorlig utslett bør behandles med kortikosteroider i høye doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), noen med dødelig utfall, er sett. Dersom symptomer eller tegn på SJS eller TEN oppstår, bør kombinasjonsbehandlingen seponeres og pasienten henvises til et spesialistsenter for utredning og behandling. Immunrelatert nefritt og nyresykdom: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Pasienten skal overvåkes for symptomer på nefritt eller nyresykdom. De fleste pasientene har asymptomatiske økninger i serumkreatinin. Sykdomsrelaterte etiologier bør utelukkes. Ved grad 4 økt serumkreatinin, skal kombinasjonsbehandlingen seponeres permanent og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag. Ved grad 2 eller 3 økt serumkreatinin, skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider bør innledes i doser tilsvarende metylprednisolon 0,5-1 mg/kg/dag. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Dersom det oppstår forverring eller ingen bedring til tross for oppstart av kortikosteroider, bør kortikosteroiddosen økes tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag og kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent. Immunrelatert endokrinopati: Kombinasjonsbehandling med nivolumab: Alvorlige endokrinopatier, inkl. hypotyreose, hypertyreose, binyreinsuffisiens (inkl. sekundær binyrebarksvikt), hypofysitt (inkl. hypopituitarisme), diabetes mellitus og diabetisk ketoacidose er sett ved kombinasjonsbehandling. Pasienten bør overvåkes for symptomer på endokrinopatier og for hyperglykemi og endringer i thyreoideafunksjon (ved behandlingsoppstart, periodisk under behandling, og som indisert basert på klinisk evaluering). Pasienten kan oppleve fatigue, hodepine, endringer i mental status, magesmerter, uvanlig avføringsmønster og hypotensjon, eller uspesifikke symptomer som kan ligne andre årsaker, som f.eks. hjernemetastaser eller underliggende sykdom. Med mindre en alternativ etiologi er identifisert, bør symptomer på endokrinopatier anses som immunrelaterte. Ved symptomatisk hypotyreose skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og hormonsubstitusjon for thyreoidea innledes, hvis nødvendig. Ved symptomatisk hypertyreose skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake, og antityreoide midler bør innledes, hvis nødvendig. Kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag bør også vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i thyreoidea. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Overvåkning av thyreoideafunksjon bør fortsette for å sikre at riktig hormonsubstitusjon benyttes. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende hypertyreose eller hypotyreose. Ved symptomatisk grad 2 binyreinsuffisiens skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og fysiologisk kortikosteroidsubstitusjon innledes, hvis nødvendig. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved alvorlig (grad 3) eller livstruende (grad 4) binyreinsuffisiens. Overvåkning av binyrefunksjon og hormonnivåer bør fortsette for å sikre at riktig kortikosteroidsubstitusjon benyttes. Ved symptomatisk grad 2 eller 3 hypofysitt skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og hormonsubstitusjon innledes, hvis nødvendig. Kortikosteroider i doser tilsvarende metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag bør vurderes ved mistanke om akutt inflammasjon i hypofysen. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider, hvis nødvendig. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende (grad 4) hypofysitt. Overvåkning av hypofysefunksjonen og hormonnivåer bør fortsette for å sikre at riktig hormonsubstitusjon benyttes. Ved symptomatisk diabetes skal kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og insulinbehandling innledes, hvis nødvendig. Overvåkning av blodsukker bør fortsette for å sikre at riktig insulinbehandling blir gitt. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved livstruende diabetes. Infusjonsreaksjon: Ipilimumab som monoterapi eller i kombinasjon med nivolumab: Ved tilfelle av alvorlig eller livstruende infusjonsreaksjon, skal infusjonen i monoterapi eller i kombinasjonsbehandling avsluttes og hensiktsmessig medisinsk behandling igangsettes. Pasienter med milde eller moderate infusjonsreaksjoner kan få ipilimumab, eller ipilimumab i kombinasjon med nivolumab, med tett oppfølging og premedisinering iht. lokale retningslinjer for profylakse av infusjonsreaksjoner. Andre immunrelaterte bivirkninger: Ipilimumab som monoterapi: Ved ipilimumab-relatert uveitt, iritt, serøs netthinneløsning eller episkleritt bør øyedråper med topikale kortikosteroider vurderes, hvis medisinsk indisert. Forbigående synstap er sett ved ipilimumab-relatert okulær inflammasjon. Ipilimumab kan øke risikoen for transplantatavstøtning hos mottakere av solide organer. Ipilimumab som monoterapi eller i kombinasjon med en PD-1 eller PD-L1-hemmer: Hematofagisk lymfohistiocytose er sett ved behandling med ipilimumab som monoterapi og ipilimumab i kombinasjon med en PD‑1- eller PD‑L1‑hemmer (inkl. nivolumab). Forsiktighet bør utvises når ipilimumab gis etter eller i kombinasjon med PD‑1- eller PD‑L1-hemmer. Ipilimumab i kombinasjon med nivolumab: Ved mistenkte immunrelaterte bivirkninger, bør tilstrekkelig evaluering gjøres for å bekrefte etiologi eller utelukke andre årsaker. Basert på alvorlighetsgraden av bivirkningen, bør kombinasjonsbehandlingen holdes tilbake og kortikosteroider gis. Ved bedring kan kombinasjonsbehandlingen gjenopptas etter nedtrapping av kortikosteroider. Kombinasjonsbehandlingen skal seponeres permanent ved enhver alvorlig immunrelatert bivirkning som gjenoppstår og ved enhver livstruende immunrelatert bivirkning. Tilfeller av myotoksisitet (myositt, myokarditt og rabdomyolyse), noen med fatalt utfall, er sett ved kombinasjonsbehandling. Vogt-Koyanagi-Haradas-syndrom, serøs netthinneløsning og ikke-infeksiøs cystitt er sett. Forbigående synstap er sett ved ipilimumab-relatert okulær inflammasjon. Ved symptomer på myotoksisitet, skal nøye overvåkning igangsettes og pasienten umiddelbart henvises til spesialist for vurdering og behandling. En grundig vurdering må gjøres dersom diagnosen myokarditt mistenkes. Pasienter med hjerte- eller hjerte-lungesymptomer bør utredes for potensiell myokarditt. Ved mistanke om myokarditt, bør behandling med en høy dose steroider (prednison 1-2 mg/kg/dag eller metylprednisolon 1-2 mg/kg/dag) raskt igangsettes, og en kardiologisk konsultasjon med diagnostisk undersøkelse iht. gjeldende kliniske retningslinjer skal raskt utføres. Så snart en myokardittdiagnose er fastslått, skal behandling med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab holdes tilbake eller seponeres permanent (se Dosering). Sykdomsspesifikke forholdsregler: Bruk av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab hos melanompasienter med raskt progredierende sykdom: Legen bør vurdere den forsinkede innsettende effekten av kombinasjonsbehandlingen før behandling startes opp hos pasienter med raskt progredierende sykdom. Nyrecellekarsinom (RCC): Pasienter med tidligere samtidige hjernemetastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon ble eksludert fra de kliniske studiene med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab. Pga. manglende data bør kombinasjonen brukes med forsiktighet hos disse pasientene, og nytte/risiko vurderes nøye. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): Pasienter med aktiv autoimmun sykdom, symptomatisk interstitiell lungesykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, aktive (ubehandlede) hjernemetastaser, som tidligere hadde fått behandling for avansert sykdom, eller som hadde sensitiviserende EGFR mutasjoner eller ALK translokasjoner ble ekskludert fra den pivotale studien på førstelinjebehandling av NSCLC. Begrensede data hos eldre (≥75 år). Hos disse pasientene skal ipilimumab i kombinasjon med nivolumab og kjemoterapi brukes med forsiktighet etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. Malignt pleuralt mesoteliom: Pasienter med primitivt peritonealt, perikardialt, testikkel- eller tunica vaginalis-mesoteliom, interstitiell lungesykdom, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon og hjernemetastase (med mindre kirurgisk resektert eller behandlet med stereotaktisk stråleterapi og ingen utvikling de siste 3 månedene før inklusjon i studien) ble ekskludert fra den pivotale studien på førstelinjebehandling av MPM. Hos disse pasientene skal ipilimumab i kombinasjon med nivolumab brukes med forsiktighet etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. dMMR eller MSI‑H kolorektalkreft (CRC): Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser, aktiv autoimmun sykdom eller medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon, ble ekskludert fra klinisk studie. Pga. manglende data skal ipilimumab i kombinasjon med nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. Plateepitelkarsinom i øsofagus: Pasienter med funksjonsscore ≥2 ved baseline, enhver samtidig hjernemetastase i anamnesen, aktiv autoimmun sykdom, medisinske tilstander som krever systemisk immunsuppresjon eller høy risiko for blødning eller fistel pga. tydelig tumorinvasjon i organer nærliggende øsofagustumoren, ble ekskludert fra klinisk studie. Pga. manglende data bør ipilimumab i kombinasjon med nivolumab brukes med forsiktighet i disse populasjonene, og etter nøye vurdering av potensiell nytte/risiko på individuell basis. I studien på førstelinjebehandling av ESCC ble det observert et høyere antall dødsfall innen 4 måneder med ipilimumab i kombinasjon med nivolumab sammenlignet med kjemoterapi. Leger bør vurdere den forsinkede innsettende effekten av ipilimumab i kombinasjon med nivolumab før behandling startes opp hos pasienter med dårligere prognostiske faktorer og/eller aggressiv sykdom. Pasienter med autoimmune sykdommer: Ipilimumab er en T-celleforsterker som muliggjør immunrespons, og kan derfor interferere med immunsuppressiv behandling og resultere i forverring av underliggende sykdom eller økt risiko for organavstøting. Ipilimumab bør unngås ved alvorlig aktiv autoimmun sykdom hvor ytterligere immunaktivering er potensielt livstruende, og brukes med forsiktighet hos andre pasienter med autoimmune sykdommer i anamnesen, etter nøye vurdering av potensiell nytte-risiko. Barn og ungdom: Begrensede, men ingen langsiktige, sikkerhetsdata er tilgjengelig for bruk hos ungdom >12 år. Kun svært begrensede data for barn <12 år, og preparatet bør derfor ikke brukes. Før oppstart av ipilimumabbehandling som monoterapi hos ungdom >12 år, rådes legen til å nøye undersøke den individuelle pasienten og ta hensyn til de begrensede dataene, observert nytte og toksisitet av ipilimumab som monoterapi hos barn og ungdom. Hjelpestoffer: Inneholder 0,1 mmol (2,3 mg) natrium pr. ml, og dette skal vurderes ved kontrollert natriumdiett. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. potensielle bivirkninger som fatigue bør pasienter rådes til å vise forsiktighet ved kjøring og bruk av maskiner, inntil de med sikkerhet opplever at ipilimumab ikke påvirker dem.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Metaboliseres ikke av CYP450-enzymer eller andre legemiddelmetaboliserende enzymer. Kortikosteroider: Bruk av systemiske kortikosteroider ved baseline, før oppstart av ipilimumab, bør unngås pga. deres potensielle interferens med den farmakodynamiske aktiviteten og effekten av ipilimumab. Systemiske kortikosteroider eller andre immunsuppressiver kan imidlertid brukes etter oppstart av behandling med ipilimumab, for å behandle immunrelaterte bivirkninger. Bruk av systemiske kortikosteroider etter oppstart med ipilimumab ser ikke ut til å ha noen innvirkning på effekten av ipilimumab. Antikoagulanter: Antikoagulanter øker risikoen for gastrointestinal blødning. Gastrointestinal blødning er en bivirkning av ipilimumab, og pasienter med behov for samtidig behandling med antikoagulanter bør derfor overvåkes nøye. Vemurafenib: Det er vist transaminaseøkning (ALAT/ASAT >5 × ULN) og bilirubinøkning (total bilirubin >3 × ULN) ved samtidig bruk av ipilimumab (3 mg/kg) og vemurafenib (inntil 960 mg 2 × daglig). Samtidig bruk med vemurafenib anbefales derfor ikke.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetIngen data fra bruk til gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet. Humant IgG₁ krysser placenta. Potensiell risiko for fosterutvikling er ukjent. Anbefales ikke under graviditet og til fertile kvinner som ikke bruker prevensjon, med mindre klinisk nytte veier tyngre enn potensiell risiko.

AmmingOvergang i morsmelk er ukjent. Ipilimumab har vist seg å være til stede i svært lave konsentrasjoner i melk fra aper som ble behandlet under drektighetsforløpet. Utskillelse av IgG i morsmelk hos mennesker er generelt begrenset, og IgG har lav peroral biotilgjengelighet. Det forventes ikke signifikant systemisk eksponering og effekt hos diende nyfødte. Pga. muligheten for bivirkninger må det tas en beslutning om amming skal opphøre eller behandling avstås fra, basert på nytte-/risikovurdering.

FertilitetEffekten av ipilimumab på mannlig og kvinnelig fertilitet er ukjent.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Bivirkninger er oftest forbundet med økt eller overdreven immunaktivitet. De fleste av disse, inkl. alvorlige hendelser, opphørte etter initiering av adekvat medisinsk behandling eller seponering av ipilimumab.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige	Anemi, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Mindre vanlige	Eosinofili, hemolytisk anemi
Ukjent frekvens	Hemofagocytisk lymfohistiocytose
Endokrine
Vanlige	Hypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreose
Mindre vanlige	Binyreinsuffisiens, hypertyreose, hypogonadisme, sekundær binyrebarkinsuffisiens
Sjeldne	Autoimmun tyreoiditt, tyreoiditt
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Vanlige	Gastroenteritt, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, kolitt, mukositt, stomatitt
Mindre vanlige	Divertikulose, enterokolitt, gastrointestinal perforasjon, ileus, magesår, pankreatitt, peritonitt, proktitt, tarmperforasjon, tykktarmsperforasjon, tykktarmssår, øsofagitt
Sjeldne	Cøliaki, eksokrin pankreasinsuffisiens
Generelle
Svært vanlige	Feber, reaksjon på injeksjonsstedet, smerter, utmattelse, ødem
Vanlige	Asteni, frysninger, influensalignende sykdom
Mindre vanlige	Infusjonsrelaterte reaksjoner, multiorgansvikt, systemisk inflammatorisk responssyndrom
Hjerte
Vanlige	Atrieflimmer
Hud
Svært vanlige	Kløe, utslett
Vanlige	Alopesi, dermatitt, eksem, erytem, nattesvette, tørr hud, urtikaria, vitiligo
Mindre vanlige	Forandringer i hårfarge, hudeksfoliasjon, leukocytoklastisk vaskulitt, toksisk epidermal nekrolyse
Sjeldne	DRESS, erythema multiforme, psoriasis
Ukjent frekvens	Pemfigoid
Immunsystemet
Mindre vanlige	Overfølsomhet
Svært sjeldne	Anafylaktisk reaksjon
Ukjent frekvens	Transplantatavstøtning av solide organer
Infeksiøse
Vanlige	Luftveisinfeksjoner, sepsis, urinveisinfeksjon
Mindre vanlige	Pneumoni, septisk sjokk
Kar
Vanlige	Flushing, hetetokter, hypotensjon
Mindre vanlige	Angiopati, ortostatisk hypotensjon, perifer iskemi, vaskulitt
Sjeldne	Temporalarteritt
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige	Amenoré
Lever/galle
Vanlige	Unormal leverfunksjon
Mindre vanlige	Gulsott, hepatitt, hepatomegali, leversvikt
Luftveier
Vanlige	Allergisk rhinitt, dyspné, hoste
Mindre vanlige	Akutt lungesviktsyndrom, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Muskel-skjelettsmerter¹
Vanlige	Artralgi, artritt, muskelkramper, myalgi
Mindre vanlige	Muskelsvakhet, myositt, polymyalgia revmatika
Sjeldne	Polymyositt
Nevrologiske
Vanlige	Hjerneødem, hodepine, kranial nevropati, letargi, perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet
Mindre vanlige	Ataksi, autoimmun sentral nevropati (encefalitt), dysartri, Guillain-Barrés syndrom, meningitt (aseptisk), myoklonus, synkope, tremor
Sjeldne	Myasthenia gravis
Ukjent frekvens	Myelitt
Nyre/urinveier
Vanlige	Nyresvikt
Mindre vanlige	Autoimmun nefritt, glomerulonefritt, hematuri, ikke-infeksiøs cystitt, proteinuri, renal tubulær acidose
Psykiske
Vanlige	Depresjon, forvirring
Mindre vanlige	Forandringer i mentaltilstand, redusert libido
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Redusert appetitt
Vanlige	Dehydrering, hypokalemi, redusert vekt
Mindre vanlige	Alkalose, hypofosfatemi, hypokalsemi, metabolsk acidose, tumorlysesyndrom
Sjeldne	Diabetes mellitus type 1 (inkl. diabetisk ketoacidose)
Svulster/cyster
Vanlige	Svulstsmerter
Mindre vanlige	Paraneoplastisk syndrom
Undersøkelser
Vanlige	Økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod, økt lipase
Mindre vanlige	Positiv for ANA, redusert ACTH i blod, redusert kortisol i blod, redusert testosteron i blod, økt amylase i blod, økt GGT, økt kreatinin i blod, økt TSH i blod
Sjeldne	Redusert TSH i blod, redusert tyroksin, unormalt prolaktin i blod
Øye
Vanlige	Tåkesyn, øyesmerter
Mindre vanlige	Blefaritt, følelse av fremmedlegeme i øyet, glasslegemeblødning, iritt, konjunktivitt, redusert synsskarphet, uveitt, øyeødem
Sjeldne	Serøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom

¹Inkl. ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitet og spinale smerter.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle	Feber, reaksjon på injeksjonsstedet, smerter, utmattelse, ødem
Hud	Kløe, utslett
Muskel-skjelettsystemet	Muskel-skjelettsmerter¹
Stoffskifte/ernæring	Redusert appetitt
Vanlige
Blod/lymfe	Anemi, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Endokrine	Hypopituitarisme (inkl. hypofysitt), hypotyreose
Gastrointestinale	Gastroenteritt, gastrointestinal blødning, gastroøsofageal reflukssykdom, kolitt, mukositt, stomatitt
Generelle	Asteni, frysninger, influensalignende sykdom
Hjerte	Atrieflimmer
Hud	Alopesi, dermatitt, eksem, erytem, nattesvette, tørr hud, urtikaria, vitiligo
Infeksiøse	Luftveisinfeksjoner, sepsis, urinveisinfeksjon
Kar	Flushing, hetetokter, hypotensjon
Lever/galle	Unormal leverfunksjon
Luftveier	Allergisk rhinitt, dyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, artritt, muskelkramper, myalgi
Nevrologiske	Hjerneødem, hodepine, kranial nevropati, letargi, perifer nevropati, perifer sensorisk nevropati, svimmelhet
Nyre/urinveier	Nyresvikt
Psykiske	Depresjon, forvirring
Stoffskifte/ernæring	Dehydrering, hypokalemi, redusert vekt
Svulster/cyster	Svulstsmerter
Undersøkelser	Økt ALAT, økt ALP i blod, økt ASAT, økt bilirubin i blod, økt lipase
Øye	Tåkesyn, øyesmerter
Mindre vanlige
Blod/lymfe	Eosinofili, hemolytisk anemi
Endokrine	Binyreinsuffisiens, hypertyreose, hypogonadisme, sekundær binyrebarkinsuffisiens
Gastrointestinale	Divertikulose, enterokolitt, gastrointestinal perforasjon, ileus, magesår, pankreatitt, peritonitt, proktitt, tarmperforasjon, tykktarmsperforasjon, tykktarmssår, øsofagitt
Generelle	Infusjonsrelaterte reaksjoner, multiorgansvikt, systemisk inflammatorisk responssyndrom
Hud	Forandringer i hårfarge, hudeksfoliasjon, leukocytoklastisk vaskulitt, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet	Overfølsomhet
Infeksiøse	Pneumoni, septisk sjokk
Kar	Angiopati, ortostatisk hypotensjon, perifer iskemi, vaskulitt
Kjønnsorganer/bryst	Amenoré
Lever/galle	Gulsott, hepatitt, hepatomegali, leversvikt
Luftveier	Akutt lungesviktsyndrom, lungeinfiltrasjon, lungeødem, pneumonitt, respirasjonssvikt
Muskel-skjelettsystemet	Muskelsvakhet, myositt, polymyalgia revmatika
Nevrologiske	Ataksi, autoimmun sentral nevropati (encefalitt), dysartri, Guillain-Barrés syndrom, meningitt (aseptisk), myoklonus, synkope, tremor
Nyre/urinveier	Autoimmun nefritt, glomerulonefritt, hematuri, ikke-infeksiøs cystitt, proteinuri, renal tubulær acidose
Psykiske	Forandringer i mentaltilstand, redusert libido
Stoffskifte/ernæring	Alkalose, hypofosfatemi, hypokalsemi, metabolsk acidose, tumorlysesyndrom
Svulster/cyster	Paraneoplastisk syndrom
Undersøkelser	Positiv for ANA, redusert ACTH i blod, redusert kortisol i blod, redusert testosteron i blod, økt amylase i blod, økt GGT, økt kreatinin i blod, økt TSH i blod
Øye	Blefaritt, følelse av fremmedlegeme i øyet, glasslegemeblødning, iritt, konjunktivitt, redusert synsskarphet, uveitt, øyeødem
Sjeldne
Endokrine	Autoimmun tyreoiditt, tyreoiditt
Gastrointestinale	Cøliaki, eksokrin pankreasinsuffisiens
Hud	DRESS, erythema multiforme, psoriasis
Kar	Temporalarteritt
Muskel-skjelettsystemet	Polymyositt
Nevrologiske	Myasthenia gravis
Stoffskifte/ernæring	Diabetes mellitus type 1 (inkl. diabetisk ketoacidose)
Undersøkelser	Redusert TSH i blod, redusert tyroksin, unormalt prolaktin i blod
Øye	Serøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom
Svært sjeldne
Immunsystemet	Anafylaktisk reaksjon
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Hemofagocytisk lymfohistiocytose
Hud	Pemfigoid
Immunsystemet	Transplantatavstøtning av solide organer
Nevrologiske	Myelitt

¹Inkl. ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitet og spinale smerter.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Svært vanlige	Anemi¹, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Vanlige	Eosinofili
Mindre vanlige	Febril nøytropeni
Ukjent frekvens	Hemofagocytisk lymfohistiocytose
Endokrine
Svært vanlige	Hypotyreose
Vanlige	Binyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypertyreose, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt
Mindre vanlige	Diabetisk ketoacidose
Sjeldne	Hypoparatyreoidisme
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Vanlige	Gastritt, kolitt, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
Mindre vanlige	Duodenitt
Sjeldne	Cøliaki, eksokrin pankreasinsuffisiens, tarmperforasjon
Generelle
Svært vanlige	Feber, utmattelse, ødem (inkl. perifert ødem)
Vanlige	Brystsmerter, frysninger, smerter
Hjerte
Vanlige	Atrieflimmer, takykardi
Mindre vanlige	Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), bradykardi, myokarditt
Ukjent frekvens	Perikardielle lidelser⁴
Hud
Svært vanlige	Kløe, utslett²
Vanlige	Alopesi, erytem, tørr hud, urtikaria, vitiligo
Mindre vanlige	Annet lichenoid utslett, erythema multiforme, psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom
Sjeldne	Lichen sclerosus, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet
Vanlige	Infusjonsrelatert reaksjon (inkl. cytokinfrigjøringssyndrom), overfølsomhet
Sjeldne	Sarkoidose
Ukjent frekvens	Transplantatavstøtning av solide organer
Infeksiøse
Svært vanlige	Øvre luftveisinfeksjon
Vanlige	Bronkitt, konjunktivitt, pneumoni
Sjeldne	Aseptisk meningitt
Kar
Vanlige	Hypertensjon
Lever/galle
Vanlige	Hepatitt
Luftveier
Svært vanlige	Dyspné, hoste
Vanlige	Lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Artralgi, muskel-skjelettsmerter³
Vanlige	Artritt, muskelspasmer, muskelsvakhet
Mindre vanlige	Myopati, myositt (inkl. polymyositt), polymyalgia revmatika
Sjeldne	Rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom, spondylartropati
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine, svimmelhet
Vanlige	Perifer nevropati
Mindre vanlige	Autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), encefalitt, myasthenia gravis, peroneuslammelse, polynevropati
Sjeldne	Guillain-Barrés syndrom, myelitt (inkl. transvers myelitt), nevritt
Nyre/urinveier
Vanlige	Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Mindre vanlige	Nefritt, tubulointerstitiell nefritt
Sjeldne	Ikke-infeksiøs cystitt
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hyperglykemi, hypoglykemi, redusert appetitt
Vanlige	Dehydrering, hypoalbuminemi, hypofosfatemi, redusert vekt
Mindre vanlige	Metabolsk acidose
Ukjent frekvens	Tumorlysesyndrom
Undersøkelser
Svært vanlige	Hyperkalemi, hyperkalsemi, hypokalemi, hypokalsemi, økt ALAT, økt ALP, økt amylase, økt ASAT, økt kreatinin, økt lipase, økt totalbilirubin
Vanlige	Hypermagnesemi, hypernatremi, økt GGT, økt TSH
Øye
Vanlige	Tåkesyn, tørre øyne
Mindre vanlige	Episkleritt, uveitt
Sjeldne	Serøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom

¹Inkl. hemolytisk anemi, autoimmun anemi, redusert hemoglobin, jernmangelanemi og redusert erytrocyttall.

²Inkl. makulopapuløst utslett, erytematøst utslett, kløende utslett, follikulært utslett, makuløst utslett, morbilliformt utslett, papuløst utslett, pustuløst utslett, papuloskvamøst utslett, vesikuløst utslett, generalisert utslett, eksfoliativt utslett, dermatitt, akne, allergisk dermatitt, atopisk dermatitt, bulløs dermatitt, eksfoliativ dermatitt, psoriasiform dermatitt, legemiddelutslett, nodulært utslett og pemfigoid.

³Inkl. ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, interkostal myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitet og spinale smerter.

⁴Inkl. perikarditt, perikardiell effusjon, hjertetamponade og Dresslers syndrom.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Blod/lymfe	Anemi¹, leukopeni, lymfopeni, nøytropeni, trombocytopeni
Endokrine	Hypotyreose
Gastrointestinale	Abdominalsmerter, diaré, forstoppelse, kvalme, oppkast
Generelle	Feber, utmattelse, ødem (inkl. perifert ødem)
Hud	Kløe, utslett²
Infeksiøse	Øvre luftveisinfeksjon
Luftveier	Dyspné, hoste
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, muskel-skjelettsmerter³
Nevrologiske	Hodepine, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring	Hyperglykemi, hypoglykemi, redusert appetitt
Undersøkelser	Hyperkalemi, hyperkalsemi, hypokalemi, hypokalsemi, økt ALAT, økt ALP, økt amylase, økt ASAT, økt kreatinin, økt lipase, økt totalbilirubin
Vanlige
Blod/lymfe	Eosinofili
Endokrine	Binyreinsuffisiens, diabetes mellitus, hypertyreose, hypofysitt, hypopituitarisme, tyreoiditt
Gastrointestinale	Gastritt, kolitt, munntørrhet, pankreatitt, stomatitt
Generelle	Brystsmerter, frysninger, smerter
Hjerte	Atrieflimmer, takykardi
Hud	Alopesi, erytem, tørr hud, urtikaria, vitiligo
Immunsystemet	Infusjonsrelatert reaksjon (inkl. cytokinfrigjøringssyndrom), overfølsomhet
Infeksiøse	Bronkitt, konjunktivitt, pneumoni
Kar	Hypertensjon
Lever/galle	Hepatitt
Luftveier	Lungeembolisme, pleuraeffusjon, pneumonitt
Muskel-skjelettsystemet	Artritt, muskelspasmer, muskelsvakhet
Nevrologiske	Perifer nevropati
Nyre/urinveier	Nyresvikt (inkl. akutt nyreskade)
Stoffskifte/ernæring	Dehydrering, hypoalbuminemi, hypofosfatemi, redusert vekt
Undersøkelser	Hypermagnesemi, hypernatremi, økt GGT, økt TSH
Øye	Tåkesyn, tørre øyne
Mindre vanlige
Blod/lymfe	Febril nøytropeni
Endokrine	Diabetisk ketoacidose
Gastrointestinale	Duodenitt
Hjerte	Arytmi (inkl. ventrikulær arytmi), bradykardi, myokarditt
Hud	Annet lichenoid utslett, erythema multiforme, psoriasis, Stevens-Johnsons syndrom
Muskel-skjelettsystemet	Myopati, myositt (inkl. polymyositt), polymyalgia revmatika
Nevrologiske	Autoimmun nevropati (inkl. parese i ansiktsnerve og 6. hjernenerve), encefalitt, myasthenia gravis, peroneuslammelse, polynevropati
Nyre/urinveier	Nefritt, tubulointerstitiell nefritt
Stoffskifte/ernæring	Metabolsk acidose
Øye	Episkleritt, uveitt
Sjeldne
Endokrine	Hypoparatyreoidisme
Gastrointestinale	Cøliaki, eksokrin pankreasinsuffisiens, tarmperforasjon
Hud	Lichen sclerosus, toksisk epidermal nekrolyse
Immunsystemet	Sarkoidose
Infeksiøse	Aseptisk meningitt
Muskel-skjelettsystemet	Rabdomyolyse, Sjøgrens syndrom, spondylartropati
Nevrologiske	Guillain-Barrés syndrom, myelitt (inkl. transvers myelitt), nevritt
Nyre/urinveier	Ikke-infeksiøs cystitt
Øye	Serøs netthinneløsning, Vogt-Koyanagi-Haradas syndrom
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Hemofagocytisk lymfohistiocytose
Hjerte	Perikardielle lidelser⁴
Immunsystemet	Transplantatavstøtning av solide organer
Stoffskifte/ernæring	Tumorlysesyndrom

¹Inkl. hemolytisk anemi, autoimmun anemi, redusert hemoglobin, jernmangelanemi og redusert erytrocyttall.

³Inkl. ryggsmerter, skjelettsmerter, muskel-skjelettsmerter i brystet, muskel-skjelettubehag, myalgi, interkostal myalgi, nakkesmerter, smerter i ekstremitet og spinale smerter.

⁴Inkl. perikarditt, perikardiell effusjon, hjertetamponade og Dresslers syndrom.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

Maks. tolerert ipilimumabdose er ikke fastslått. I kliniske studier fikk pasienter opptil 20 mg/kg uten åpenbare toksiske effekter. Ved ev. overdosering skal pasienten overvåkes nøye mht. tegn og symptomer på bivirkninger, og adekvat symptomatisk behandling må settes inn.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeCytotoksisk T-lymfocytt antigen-4 (CTLA-4) er en hovedregulator av T-celle-aktivitet. Ipilimumab er en «immune checkpoint inhibitor» av CTLA-4, som blokkerer hemmingen av T-celler indusert ved CTLA-4 signalveien. Dette medfører økt antall reaktive T-effektorceller, som mobiliserer og gjør klart for et direkte immunangrep av T-celler mot tumorceller. Blokkering av CTLA-4 kan også redusere funksjonen til regulatoriske T-celler, som kan bidra til en immunrespons mot tumoren. Ipilimumab kan selektivt redusere antallet regulatoriske T-celler ved tumoren, noe som fører til en økning i det intratumorale forholdet mellom T-effektorceller og regulatoriske T-celler som driver tumorcelledød.

FordelingVd_ss: 7,47 liter med prosent koeffisientvariasjon (KV%) på 10,1%.

HalveringstidTerminal t_¹/₂: 15,4 dager med KV% på 34,4%.

UtskillelseSystemisk Cl: 16,8 ml/time med KV% på 38,1%. Barn og ungdom: Basert på en populasjonsfarmakokinetisk analyse øker Cl med økende kroppsvekt ved baseline. Alder (2‑87 år) har ingen klinisk viktig effekt på Cl. Hos ungdom ≥12-<18 år er estimert geometrisk gjennomsnitts Cl 8,72 ml/time. Eksponering hos ungdom er sammenlignbar med den hos voksne som får samme dose i mg/kg. Basert på simulering oppnås sammenlignbar eksponering hos voksne og barn ved anbefalt dose 3 mg/kg hver 3. uke.

Oppbevaring og holdbarhet

Oppbevares i kjøleskap (2-8°C) og i originalpakningen for å beskytte mot lys. Skal ikke fryses. Etter anbrudd: Fra et mikrobiologisk synspunkt, skal legemidlet infunderes, eller fortynnes og infunderes, umiddelbart etter åpning. Kjemisk og fysikalsk stabilitet for ufortynnet eller fortynnet konsentrat (mellom 1 og 4 mg/ml) ved bruk er vist å være 24 timer ved 25°C og 2-8°C. Hvis infusjonsvæsken (ufortynnet eller fortynnet) ikke brukes umiddelbart, kan den oppbevares inntil 24 timer enten i kjøleskap (2-8°C) eller ved romtemperatur (20-25°C).

Pakninger, priser og refusjon

Yervoy, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
5 mg/ml	10 ml (hettegl.) 597433	-	44 626,60	C
5 mg/ml	40 ml (hettegl.) 199940	-	178 397,80	C

SPC (preparatomtale)

Yervoy KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 5 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

19.12.2024

Sist endret: 16.01.2025
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)