Vumerity

Forsiktighetsregler

Både diroksimelfumarat og den lignende substansen dimetylfumarat metaboliseres til monometylfumarat. Risiko forbundet med diroksimelfumarat forventes derfor å ligne den for dimetylfumarat, selv om ikke alle risikoene beskrevet nedenfor er sett for diroksimelfumarat. Blod-​/​laboratorieundersøkelser: Endringer i laboratorietester for nyrefunksjon er sett ved bruk av dimetylfumarat, klinisk betydning er ukjent. Vurdering av nyrefunksjon (f.eks. kreatinin, blodureanitrogen, urinanalyse) anbefales før behandlingsstart, etter 3 og 6 måneder, deretter hver 6.‑12. måned og når klinisk indisert. Legemiddelindusert leverskade, inkl. økte leverenzymer (≥3 × ULN) og forhøyet totalbilirubin (≥2 × ULN) kan oppstå ved bruk av dimetylfumarat, enten umiddelbart eller etter flere uker eller mer. Opphører etter seponering. Vurdering av aminotransferaser (f.eks. ALAT, ASAT) og totalbilirubin i serum anbefales før behandlingsstart og under behandling når klinisk indisert. Lymfopeni: Kan utvikles. Før behandlingsstart skal ny fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres. Ved lymfocyttall under normalområdet bør en grundig vurdering av mulige årsaker fullføres før behandlingsstart. Ingen erfaring ved allerede lave lymfocyttall, og forsiktighet bør utvises. Behandling bør ikke innledes ved alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 10⁹/liter). Etter behandlingsstart skal fullstendig blodcelletelling, inkl. lymfocytter, utføres hver 3. måned. Pga. økt risiko for PML anbefales økt årvåkenhet ved lymfopeni: Behandling bør seponeres ved langvarig alvorlig lymfopeni (lymfocyttall <0,5 × 10⁹/liter i >6 måneder), nytte-​/​risikoforholdet bør revurderes ved vedvarende moderat redusert absolutt lymfocyttall (≥0,5 × 10⁹/liter til <0,8 × 10⁹/liter i >6 måneder), regelmessig kontroll av absolutt lymfocyttall anbefales ved verdier under nedre grense for normalområdet. Ytterligere faktorer som kan øke den enkeltes risiko for PML bør vurderes. Lymfocyttallet bør følges opp til det er gjenopprettet. Etter gjenoppretting, og i fravær av andre behandlingsalternativer, bør avgjørelsen om ev. gjenopptak av behandling baseres på klinisk vurdering. MR: Før behandlingsstart bør en MR-undersøkelse fra baseline (vanligvis ikke >3 måneder gammel) foreligge som referanse. Behov for ytterligere MR-skanning bør vurderes iht. nasjonale​/​lokale anbefalinger. MR-undersøkelser er en del av økt årvåkenhet hos pasienter som anses å ha økt risiko for PML. Ved klinisk mistanke om PML, bør MR utføres umiddelbart til diagnoseformål. PML: Er sett ved bruk av dimetylfumarat. Kan være dødelig eller gi alvorlig nedsatt funksjonsevne. Er sett ved lymfopeni (lymfocyttall under nedre grense for normalområdet). Langvarig moderat til alvorlig lymfopeni ser ut til å øke risiko for PML ved behandling med dimetylfumarat, men risiko kan ikke utelukkes ved mild lymfopeni. Ytterligere risikofaktorer for PML ved lymfopeni: Behandlingsvarighet (PML er sett etter ca. 1-5 års behandling med dimetylfumarat), kraftig reduksjon i CD4+ og spesielt CD8+ T-celler og tidligere immunsuppressiv/immunmodulerende behandling. Det bør vurderes om symptomer indikerer nevrologisk dysfunksjon og om de ev. er typiske for MS eller forenlig med PML. Ved første symptomer på PML skal behandlingen avbrytes og egnede diagnostiske undersøkelser utføres, inkl. bestemmelse av JCV-DNA i cerebrospinalvæske vha. PCR. Symptomene kan ligne et MS-anfall. Typiske symptomer er varierte, utvikles i løpet av dager til uker og omfatter tiltagende svekkelse i én side av kroppen, klossete bevegelser av armer​/​ben, synsforstyrrelser, endringer i tanker, hukommelse og orienteringsevne som medfører forvirring og personlighetsforandringer. Lege og partner​/​omsorgsperson bør være spesielt oppmerksom på symptomer som tyder på PML som pasienten selv kanskje ikke legger merke til. PML kan kun forekomme ved JCV-infeksjon. Påvirkning av lymfopeni på nøyaktigheten av anti-JCV-antistofftest er ikke undersøkt ved behandling med dimetylfumarat eller diroksimelfumarat. Negativ anti-JCV-antistofftest (ved normale lymfocyttall) utelukker ikke muligheten for senere JCV-infeksjon. Ved utvikling av PML skal behandlingen seponeres permanent. Tidligere immunsuppressiv eller immunmodulerende behandling: Effekt og sikkerhet ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling er ikke undersøkt. Tidligere immunsuppressiv behandling kan bidra til utvikling av PML. PML er sett etter tidligere behandling med natalizumab. Risikoen for dette er fastslått, og PML som oppstår etter nylig seponering av natalizumab er ikke nødvendigvis forbundet med lymfopeni. De fleste bekreftede PML-tilfellene ved bruk av dimetylfumarat er sett etter tidligere immunmodulerende behandling. Ved bytte fra annen sykdomsmodifiserende behandling bør t_¹/2 og virkningsmekanismen til den andre behandlingen tas i betraktning, for å unngå additiv immuneffekt og samtidig redusere risikoen for å reaktivere MS. Fullstendig blodcelletelling anbefales før oppstart og regelmessig under behandling (se Blod-​/​laboratorieundersøkelser). Alvorlig aktiv gastrointestinal sykdom: Preparatet er ikke undersøkt, og forsiktighet bør utvises. Flushing: Sannsynligvis prostaglandinmediert. En kort behandlingskur med 75 mg acetylsalisylsyre (ASA) uten enterodrasjering kan være gunstig ved uakseptabel flushing, da forekomst og alvorlighetsgrad reduseres. Se Interaksjoner. Ved alvorlige flushing-reaksjoner bør en være oppmerksom på at dette kan være overfølsomhets- eller anafylaktoide reaksjoner. Anafylaksi/anafylaktoide reaksjoner: Er sett, med symptomer som dyspné, hypoksi, hypotensjon, angioødem, utslett og urtikaria. Oppstår vanligvis etter 1. dose, men kan oppstå når som helst under behandling. Kan være alvorlige og livstruende. Pasienten skal instrueres om å seponere preparatet og oppsøke lege umiddelbart ved symptomer på anafylaksi. Behandlingen bør ikke restartes. Infeksjoner: Pasienten bør instrueres om å rapportere infeksjonssymptomer til lege. Ved utvikling av alvorlig infeksjon bør seponering vurderes og nytte​/​risiko revurderes før behandling gjenopptas. Ved alvorlig infeksjon bør ikke behandling initieres før infeksjonen er borte. Ingen økt insidens av alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med dimetylfumarat og lymfocyttall <0,8 × 10⁹/liter eller <0,5 × 10⁹/liter. Ved fortsatt behandling ved moderat til alvorlig langvarig lymfopeni, kan risiko for opportunistiske infeksjoner, inkl. PML, ikke utelukkes. Herpes zoster: Tilfeller er sett ved bruk av diroksimelfumarat og dimetylfumarat (de fleste ikke alvorlige). Alvorlige tilfeller, inkl. disseminert herpes zoster, herpes zoster ophthalmicus, herpes zoster oticus, nevrologisk herpes zoster-infeksjon, herpes zoster meningoencefalitt og herpes zoster meningomyelitt er sett, og kan oppstå når som helst under behandlingen. Pasienten skal overvåkes for symptomer på herpes zoster, spesielt ved samtidig lymfopeni. Ved herpes zoster skal egnet behandling gis. Opphold i diroksimelfumaratbehandlingen bør vurderes ved alvorlig infeksjon, inntil denne er borte. Fanconis syndrom: Tilfeller er rapportert for dimetylfumarat i kombinasjon med andre fumarsyreestere. Syndromet er vanligvis reversibelt, og tidlig diagnostisering og seponering av diroksimelfumarat er viktig for å forhindre nedsatt nyrefunksjon og osteomalasi. Viktigste tegn: Proteinuri, glukosuri (med normalt blodsukkernivå), hyperaminosyreuri og fosfaturi (mulig samtidig med hypofosfatemi). Ved progresjon kan symptomer som polyuri, polydipsi og proksimal muskelsvakhet oppstå, og i sjeldne tilfeller hypofosfatemisk osteomalasi med ikke-lokalisert skjelettsmerte, økt alkalisk fosfatase i serum og stressfrakturer. Syndromet kan forekomme uten økt kreatininnivå eller lav GFR. Ved uklare symptomer bør Fanconis syndrom overveies og hensiktsmessige undersøkelser utføres.