Methotrexat Accord

Cytostatikum, folsyreanalog.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml: 1 ml inneh.: Metotreksat 100 mg, natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. Natriuminnhold: 10,60 mg/ml (461 mmol/ml). pH 7-9.

Indikasjoner

Akutt lymfatisk leukemi, Non-Hodgkins lymfom, osteogent sarkom, adjuvant og ved avansert brystkreft, metastatisk eller tilbakevendende kreft i hode og nakke, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, avansert kreft i urinblæren.

Dosering

Dosen må justeres nøye iht. kroppsareal ved bruk til behandling av tumorsykdommer. Fatale tilfeller med intoksikasjon er rapportert etter administrering av feilberegnede doser. Helsepersonell og pasient bør få fullstendig informasjon om toksiske effekter. Konsentratet er hypertont og skal ikke gis intratekalt. Behandling skal initieres av eller utføres i samråd med lege med betydelig erfaring innen cytostatisk behandling. Dosen beregnes generelt pr. m² kroppsareal eller kroppsvekt. Doser >100 mg krever alltid etterfølgende administrering av folinsyre (se Kalsiumfolinatbehandling). Bruks- og doseringsanbefalinger for ulike indikasjoner varierer betraktelig. Normale doseringer ved ulike indikasjoner er angitt nedenfor. Ingen av disse doseringene kan for øyeblikket beskrives som standardbehandling. Siden bruks- og doseringsanbefalingene for behandling med metotreksat ved høye og lave doser varierer, oppgis kun de mest brukte retningslinjene. Publiserte protokoller bør konsulteres for dosering, administreringsmåte og -sekvens. Metotreksat kan gis som konvensjonell lavdosebehandling, mediumdosebehandling og høydosebehandling.

Konvensjonell lavdosebehandling

15-50 mg/m² kroppsareal pr. uke, i.v. eller i.m. i 1 eller flere doser. 40-60 mg/m² kroppsareal (for kreft i hode og nakke) 1 gang i uken som i.v. bolusinjeksjon.

Mediumdosebehandling

100-1000 mg/m² kroppsareal i enkeltdose. Ved avansert skvamøs epitel- og urinblærekreft, kan medium doser opptil 100-200 mg/m² brukes. (Se Kalsiumfolinatbehandling).

Høydosebehandling

Ved en rekke maligne sykdommer, herunder malignt lymfom, akutt lymfatisk leukemi, osteogent sarkom og metastatisk koriokarsinom, kan doser ≥1000 mg/m² kroppsareal brukes, administrert i løpet av en 24-timers periode. Behandling med høy dose metotreksat må etterfølges av kalsiumfolinatbehandling (se Kalsiumfolinatbehandling).

Kalsiumfolinatbehandling

Siden kalsiumfolinatdoseringsregimet avhenger sterkt av dosering og administreringsmåte for medium- eller høydosebehandling med metotreksat, bestemmes dosering og administreringsmåte for kalsiumfolinat av metotreksatprotokollen. Det er derfor best å konsultere den anvendte medium- eller høydosemetotreksatprotokollen for dosering og administrasjonsmåte for kalsiumfolinat. I tillegg til administrering av kalsiumfolinat, er tiltak for å sikre omgående utskillelse av metotreksat (opprettholdelse av høyt urinvolum og urinalkalisering) en sentral del av kalsiumfolinatbehandlingen. Nyrefunksjon skal overvåkes vha. daglige målinger av serumkreatinin.

Akutt lymfatisk leukemi (ALL)

Voksne: Metotreksat benyttes i lave doser innenfor området for kompliserte behandlingsprotokoller for å vedlikeholde remisjon. Normale enkeltdoser er på 20-40 mg/m². Vedlikeholdsdosen er 15-30 mg/m² 1-2 ganger i uken. Andre eksempler: -3,3 mg/m² i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang daglig i 4-6 uker. -2,5 mg/kg hver uke. -Høydoseregime mellom 1-12 g/m² (i.v. 1-6 timer) gjentatt hver 1-3. uke. -20 mg/m² i kombinasjon med andre cytostatika 1 gang i uken.

Brystkreft

Voksne: Syklisk kombinasjon med syklofosfamid, metotreksat og fluorouracil er benyttet som adjuvant behandling til radikal mastektomi ved primær brystkreft med positive aksillære lymfeknuter. Metotreksatdosen er 40 mg/m² i.v. på 1. og 8. dag av syklusen. Behandlingen gjentas med 3 ukers mellomrom. Metotreksat, 10-60 mg/m² i.v., kan inkluderes i sykliske kombinasjonsregimer med andre cytotoksiske legemidler ved behandling av avansert brystkreft.

Osteosarkom

Voksne: Effektiv adjuvant kjemoterapi krever administrering av en rekke cytostatika. I tillegg til høydose metotreksat med kalsiumfolinatbehandling, kan det gis en kombinasjon av doksorubicin, cisplatin og en kombinasjon av bleomycin, syklofosfamid og daktinomycin (BCD). Metotreksat brukes i høye doser (8000-12 000 mg/m²) 1 gang i uken. Hvis dosen ikke er tilstrekkelig til å nå en reell serumkonsentrasjon på 10^-3 mol/liter på slutten av infusjonen, kan dosen økes til 15 g/m² for senere behandlinger. Kalsiumfolinatbehandling er nødvendig. Metotreksat er også brukt som monoterapi i metastatiske tilfeller av osteosarkom.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt leverfunksjon: Skal administreres med stor forsiktighet, hvis overhodet, ved signifikant eksisterende eller tidligere leversykdom, spesielt som følge av alkohol. Kontraindisert ved bilirubin >5 mg/dl (85,5 μmol/liter). Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer, bør det vurderes å redusere dosen eller seponere behandlingen.
Nedsatt nyrefunksjon: Skal brukes med forsiktighet. Doseregimer skal justeres i samsvar med Cl_CR og metotreksatkonsentrasjoner i serum. Ved Cl_CR >50 ml/minutt, kan det gis en 100% metotreksatdose. Ved Cl_CR 20-50 ml/minutt, kan det gis en 50% metotreksatdose. Ved Cl_CR <20 ml/minutt, skal det ikke gis metotreksat.
Barn: Bør brukes med forsiktighet. Behandlingen bør følge behandlingsprotokoller for barn (se Forsiktighetsregler).
Eldre: Dosereduksjon skal vurderes pga. redusert lever- og nyrefunksjon, samt lavere folatreserver som inntreffer med økt alder.

Tilberedning/Håndtering Se pakningsvedlegg. Oppløsningen skal kontrolleres visuelt før bruk. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og partikkelfri. Metotreksatinjeksjon kan fortynnes ytterligere med et egnet konserveringsmiddelfritt middel, f.eks. glukoseoppløsning (5%) eller natriumkloridoppløsning (0,9%). Skal ikke blandes med andre legemidler, bortsett fra de som er angitt over, pga. manglende uforlikelighetsdata. Følgende anbefalinger bør tas i betraktning vedrørende håndtering: Preparatet skal kun brukes og administreres av opplært personell. Blandingen av oppløsningen skal utføres i anviste områder som er utformet for å beskytte personell og miljøet (f.eks. sikkerhetskabinetter), og beskyttende klær skal brukes (inkl. hansker, vernebriller og masker ved behov). Helsepersonell som er gravide skal ikke håndtere og/eller administrere preparatet. Metotreksat skal ikke komme i kontakt med hudoverflaten eller slimhinnene. Ved kontaminering skal det berørte området skylles omgående med rikelige mengder vann i minst 10 minutter. Kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel, samt avfall, bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Det skal finnes egnede prosedyrer for utilsiktet kontaminering grunnet søl, og ansattes eksponering for antineoplastiske midler skal registreres og overvåkes.

Administrering Kan administreres i.m., i.v. eller intraarterielt. Hyperton og skal ikke gis intratekalt.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene. Alvorlig nedsatt leverfunksjon. Alkoholmisbruk. Alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Eksisterende bloddyskrasi, f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi. Alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som tuberkulose og hiv. Sår i munnhulen og kjent aktiv gastrointestinal sårsykdom. Amming. Samtidig vaksinering med levende vaksiner.

Forsiktighetsregler

Spesiell forsiktighet bør utvises ved doseberegning, da fatal toksisitet i forbindelse med feilberegning er rapportert. Pga. risiko for alvorlige toksiske reaksjoner (kan være fatale), må metotreksat kun brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer. Dødsfall er rapportert. Pasienten skal informeres om behandlingsrisiko, og skal overvåkes konstant av lege. Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML): Er rapportert ved bruk av metotreksat, hovedsakelig i kombinasjon med andre immunsuppressive legemidler. Kan være fatalt og bør overveies i differensialdiagnostikken hos immunsupprimerte pasienter med nyoppståtte eller forverrede nevrologiske symptomer. Tumorlysesyndrom: Metotreksat kan indusere tumorlysesyndrom ved hurtigvoksende tumorer. Egnet støttebehandling og farmakologiske tiltak kan forhindre eller forbedre slike komplikasjoner. Metotreksat og ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID): Uventet alvorlig (inkl. fatal) myelosuppresjon, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet er rapportert i forbindelse med samtidig behandling med metotreksat (normalt ved høye doser) og NSAID. Fotosensitivitet: Fotosensitivitet manifestert som en overdreven solbrenthetsreaksjon er sett. Eksponering for sterkt sollys eller sterke UV-stråler skal unngås med mindre medisinsk indisert. Tilstrekkelig solbeskyttelse skal brukes for å beskytte mot sterkt sollys. Strålebehandling: Samtidig strålebehandling kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose. I.v. administrering av metotreksat kan føre til akutt encefalitt og akutt encefalopati, med mulig fatalt utfall. Metotreksat og pleuraeffusjon/ascites: Metotreksat elimineres langsomt fra væskeansamlinger (f.eks. pleuraeffusjon, ascites), noe som fører til forlenget terminal halveringstid og uventet toksisitet. Ved signifikante væskeansamlinger anbefales væskedrenering før behandling, og overvåkning av metotreksatnivåer i plasma. Ved stomatitt, diaré, hematemese eller svart avføring, må metotreksat seponeres pga. fare for hemoragisk enteritt eller dødsfall som følge av intestinal perforering eller dehydrering. Tilstander der det foreligger folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Ved høydosebehandling skal ikke metotreksat blandes med oppløsninger som inneholder konserveringsmidler. Metotreksatoppløsninger som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol anbefales ikke til bruk hos spedbarn. «Gasping syndrome» med fatalt utfall er rapportert hos spedbarn etter i.v. behandling med oppløsninger som inneholder benzylalkohol. Symptomer inkluderer raskt innsettende respirasjonsproblemer, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Infeksjon eller immunologiske tilstander: Metotreksat må brukes med stor forsiktighet ved aktiv infeksjon, og er normalt kontraindisert ved manifestert suppresjon av immunresponsen eller hvis immunsvikt er påvist i laboratorietester. Pneumoni (som i sjeldne tilfeller kan føre til respirasjonssvikt) kan forekomme. Potensielt fatale opportunistiske infeksjoner, herunder Pneumocystis jirovecii-pneumoni, kan forekomme. Ved pulmonale symptomer må muligheten for Pneumocystis jirovecii-pneumoni vurderes. Immunisering: Metotreksat kan påvirke resultatet fra immunologiske tester. Immunisering etter vaksinering kan være mindre effektivt i forbindelse med metotreksatbehandling. Spesiell forsiktighet bør utvises ved tilstedeværelse av inaktive, kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C) pga. mulig aktivering. Immunisering med levende virus er normalt ikke anbefalt. Behandlingsovervåkning: Pasienten må overvåkes nøye slik at toksiske effekter kan påvises omgående. Analyser før behandling må inkludere fullstendig blodtelling med differensial- og trombocyttellinger, leverenzymer, testing for hepatitt B- og C-infeksjoner, test av nyrefunksjon og røntgen av lungene. Toksiske effekter av metotreksat kan forekomme selv ved lave doser, og det er derfor viktig å overvåke pasienten nøye. De fleste bivirkninger er reversible hvis de påvises tidlig. Overvåkning må utføres etter behandlingsoppstart, ved doseendring og under perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer (f.eks. ved dehydrering). Benmargsbiopsi må utføres ved behov. Overvåkning av metotreksatnivå i serum: Kan redusere metotreksattoksisitet signifikant, og rutinemessig overvåkning av metotreksatnivået i serum er nødvendig, avhengig av doserings- eller behandlingsprotokoll. Leukopeni og trombocytopeni: Oppstår normalt 4-14 dager etter administrering av metotreksat. I sjeldne tilfeller kan leukopeni vende tilbake 12-21 dager etter administreringen. Metotreksatbehandling skal kun fortsettes hvis fordelene overgår risikoen for alvorlig myelosuppresjon. Hematopoetisk suppresjon: Hematopoetisk suppresjon indusert av metotreksat kan oppstå plutselig og ved tilsynelatende trygge doser. Ved signifikant leukocytt- eller trombocyttreduksjon, må behandlingen seponeres omgående og egnet støttebehandling gis. Pasienter må anvises om å rapportere alle tegn og symptomer som kan tyde på infeksjon. Ved samtidig bruk av hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid, trimetoprim/kotrimoksasol og cytarabin), må blodtelling og trombocytter overvåkes nøye. Tester av leverfunksjon: Vær spesielt oppmerksom på utvikling av levertoksisitet. Behandling bør ikke initieres, eller bør seponeres, hvis unormale leverfunksjonstester eller leverbiopsier foreligger eller utvikles under behandlingen. Slike tilstander skal normaliseres innen 2 uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens skjønn. Ytterligere forskning er nødvendig for å fastslå om flere leverkjemitester eller propeptid av type III er tilstrekkelig for å påvise hepatotoksisitet. Evalueringen skal differensiere mellom pasienter med og uten risikofaktorer, f.eks. tidligere høyt alkoholforbruk, vedvarende forhøyning av leverenzymer, anamnese med leversykdom, familieanamnese med hereditære leversykdommer, diabetes mellitus, fedme og tidligere kontakt med hepatotoksiske legemidler eller kjemikalier, og langvarig metotreksatbehandling eller kumulative doser på ≥1,5 g. Screening for leverrelaterte enzymer i serum: En forbigående økning av transaminasenivåer til 2-3 × øvre normalgrense er rapportert med en frekvens på 13-20%. Ved konstant økning av leverrelaterte enzymer, bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Insulinavhengig diabetes: Pasienter med insulinavhengig diabetes bør overvåkes nøye, siden levercirrhose og økte transaminasenivåer kan forekomme. Pga. mulig levertoksisk effekt, bør ikke ytterligere hepatotoksiske legemidler gis under behandling med metotreksat med mindre det er helt nødvendig, og forbruk av alkohol må unngås eller reduseres drastisk. Nærmere overvåkning av leverenzymer bør utføres ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Det samme bør også vurderes ved samtidig administrering av hematotoksiske legemidler. Maligne lymfomer kan oppstå hos pasienter som får lavdose metotreksat, og i slike tilfeller må metotreksat seponeres. Hvis lymfomer ikke går tilbake spontant, må cytotoksisk behandling initieres. Nyrefunksjon: Ved nedsatt nyrefunksjon må metotreksatbehandlingen overvåkes vha. tester av nyrefunksjon og urinanalyse, siden nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminasjonen av metotreksat, hvilket kan føre til alvorlige bivirkninger. Ved risiko for nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre), må nyrefunksjonen overvåkes nøye. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker ekskresjon av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. NSAID) eller potensielt kan føre til hematopoetisk sykdom. Dehydrering kan også forsterke toksisiteten av metotreksat. Alkalisering av urinen og høy diurese er anbefalt. Respirasjonssystem: Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med blodeosinofili, kan oppstå, og dødsfall er rapportert. Typiske symptomer inkluderer dyspné, hoste (spesielt tørr, ikke-produktiv) og feber. Pasienter med slike symptomer bør overvåkes ved hver oppfølgningskonsultasjon. Pasienten skal underrettes om risikoen for pneumonitt, og rådes til å kontakte lege omgående ved utvikling av vedvarende hoste eller dyspné. Metotreksat bør seponeres ved pulmonale symptomer, og en grundig undersøkelse (inkl. røntgen av brystet) bør utføres for å utelukke infeksjon. Hvis metotreksatindusert lungesykdom mistenkes, bør behandling med kortikosteroider initieres og behandling med metotreksat bør ikke startes opp igjen. Pulmonale symptomer krever rask diagnostisering og seponering av metotreksat. Pneumonitt kan forekomme ved samtlige doseringer. Vitaminer: Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller folsyrederivater kan forårsake en redusert respons på systemisk administrert metotreksat, men forhold med folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Barn: Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos barn. Behandling skal følge gjeldende publiserte behandlingsprotokoller for barn. Alvorlig nevrotoksisitet, hyppig manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med i.v. metotreksat med medium dose (1 g/m²). Symptomatiske pasienter ble ofte påvist å ha leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i diagnostiske avbildningsstudier. Eldre: Pga. nedsatt lever- og nyrefunksjon i tillegg til reduserte folsyrelagre, bør relativt lave doser vurderes til eldre. Eldre må overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet. Natrium: Inneholder 194 mg natrium pr. maks. anbefalt døgndose, tilsv. 9,7% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. Bilkjøring og bruk av maskiner: Pga. bivirkninger som fatigue og svimmelhet kan reaksjons- og dømmeevnen reduseres, hvilket bør tas i betraktning f.eks. ved kjøring eller arbeid som krever høy presisjon.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

Ciprofloksacin: Reduserer muligens utskillelse av metotreksat (økt risiko for toksisitet). NSAID: NSAID skal ikke gis før eller samtidig med høydose metotreksat brukt til behandling av tilstander som osteosarkom, da dette er rapportert å forhøye og forlenge metotreksatnivåer i serum, med påfølgende dødsfall grunnet alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet. NSAID og salisylater reduserer tubulær sekresjon av metotreksat hos dyr, og kan øke toksisiteten ved å øke metotreksatnivåer. Samtidig behandling med NSAID og lavdose metotreksat må derfor administreres med forsiktighet. Dinitrogenoksid: Samtidig bruk øker effekten av metotreksat på folatmetabolismen og gir økt toksisitet som alvorlig, uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt samt økt alvorlig, uforutsigbar nevrotoksisitet ved intratekal administrering. Selv om effekten kan reduseres ved administrering av kalsiumfolinat, bør samtidig bruk av dinitrogenoksid og metotreksat unngås. Leflunomid: Kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Probenecid: Renal tubulær transport reduseres med probenecid, og samtidig bruk med metotreksat må derfor unngås. Penicilliner: Penicilliner kan redusere renal clearance av metotreksat. Hematologisk og gastrointestinal toksisitet er observert i kombinasjon med høy- og lavdose metotreksat. Orale antibiotika: Orale antibiotika som tetrasyklin, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat og forstyrre det enterohepatiske kretsløpet ved å hemme tarmfloraen og dermed bakterieindusert metabolisme av metotreksat. I isolerte tilfeller er trimetoprim/sulfametoksazol rapportert å øke myelosuppresjon hos pasienter behandlet med metotreksat, antageligvis grunnet redusert tubulær sekresjon og/eller additiv antifolateffekt. Kjemoterapeutiske legemidler: Økt renal toksisitet kan observeres når høydose metotreksat gis i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske legemidler (f.eks. cisplatin). Cytarabin: Samtidig behandling med cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder. Hepatotoksiske legemidler: Risikoen for økt hepatotoksisitet ved samtidig bruk av andre hepatotoksiske legemidler er ikke studert. Hepatotoksisitet er imidlertid rapportert i slike tilfeller. Pasienter som får samtidig behandling med legemidler med hepatotoksisk effekt (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, retinoider) må overvåkes nøye for tegn på økt hepatotoksisitet. Hematotoksiske legemidler: Sannsynligheten for alvorlige hematotoksiske bivirkninger øker ved samtidig bruk av andre hematotoksiske legemidler. Samtidig bruk av metamizol skal unngås, da det kan øke den hematotoksiske effekten av metotreksat, spesielt hos eldre. Teofyllin: Metotreksat kan redusere teofyllinclearance. Teofyllinnivå må derfor overvåkes ved samtidig metotreksatbehandling. Merkaptopurin: Metotreksat øker plasmainnholdet av merkaptopurin. Kombinasjonen kan derfor nødvendiggjøre dosejustering. Legemidler med høy plasmaproteinbinding: Metotreksat er delvis bundet til serumalbumin. Andre sterkt bundede legemidler som salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider kan øke toksisiteten av metotreksat ved fortrengning. Furosemid: Samtidig administrering av furosemid kan føre til økt metotreksatnivå grunnet kompetitiv hemming av tubulær sekresjon. Vitaminer: Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller folsyrederivater kan forårsake en redusert respons på systemisk administrert metotreksat, men forhold med folsyremangel kan øke risikoen for metotreksattoksisitet. Protonpumpehemmere: Samtidig bruk av protonpumpehemmere og metotreksat, spesielt i høye doser, kan føre til økte og langvarige plasmanivåer av metotreksat og/eller dets metabolitt. Dette kan muligens føre til metotreksattoksisitet.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetKontraindisert ved ikke-onkologiske indikasjoner. Hvis graviditet forekommer under og inntil 6 måneder etter endt behandling, bør medisinsk rådgivning gis om risiko for skadelige effekter på barnet. Ultralydundersøkelser må utføres for å bekrefte at fosteret utvikler seg normalt. Reproduksjonstoksisitet er vist i dyrestudier, spesielt i 1. trimester. Fosterskadelig effekt på mennesker er vist. Fosterdød, spontanabort og/eller medfødte misdannelser (f.eks. kraniofaciale, kardiovaskulære, i sentralnervesystemet og i ekstremiteter) er sett. Metotreksat har en kraftig teratogen effekt ved eksponering under graviditet, med økt risiko for spontanabort, intrauterin veksthemming og medfødte misdannelser. Utilstrekkelige data for metotraksateksponering på >30 mg/uke under graviditet, men det forventes høyere forekomst av spontanabort og medfødte misdannelser. Når bruk av metotreksat er avbrutt før unnfangelse, er det rapportert om normale svangerskap. Når metotreksat brukes ved onkologiske indikasjoner, bør det ikke gis under graviditet, særlig i 1. trimester. I hvert enkelt tilfelle bør fordelene ved behandling veies opp mot risiko for fosteret. Fertile kvinner/prevensjon hos kvinner: Skal ikke bli gravide under behandling. Effektiv prevensjon skal brukes under og i minst 6 måneder etter endt behandling. Skal, før behandlingsstart, informeres om risiko for misdannelser, og graviditet skal utelukkes. Under behandling skal graviditetstester gjentas når det er klinisk indisert. Skal veiledes om prevensjon og familieplanlegging. Prevensjon hos menn: Ukjent om metotreksat finnes i sædvæske. Gentoksisk effekt på sædceller kan ikke utelukkes. Seksuelt aktive mannlige pasienter eller deres kvinnelige partnere anbefales å bruke sikker prevensjon under og i minst 3 måneder etter endt behandling. Sæddonasjon under og inntil 3 måneder etter endt behandling bør unngås.

AmmingUtskilles i morsmelk i mengder som medfører risiko for barnet, selv ved terapeutiske doser. Amming må derfor avbrytes før behandling.

FertilitetPåvirker spermatogenese og oogenese, og kan gi nedsatt fertilitet. Oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré er sett. I de fleste tilfeller er disse effektene reversible når behandling avbrytes. Ved onkologiske indikasjoner skal alle kvinner som ønsker å bli gravide rådes til å oppsøke genetisk rådgivning allerede før behandlingen påbegynnes hvis mulig, og menn bør forhøre seg om muligheten for oppbevaring av sæd før behandlingen påbegynnes, ettersom metotreksat kan være gentoksisk ved høyere doser.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Bivirkningsfrekvens og alvorlighetsgrad avhenger av dose, eksponeringsvarighet og administreringsmåte, men bivirkninger er rapportert ved samtlige doser og kan oppstå når som helst under behandlingen. De fleste bivirkningene er reversible når de påvises på et tidlig stadium. Ved alvorlige bivirkninger må dosen reduseres eller behandlingen seponeres, og egnede tiltak må initieres (se Overdosering/Forgiftning). Hvis behandlingen gjenopptas, skal dette gjøres med forsiktighet etter adekvat vurdering av ytterligere dosebehov.

Man må være ekstra på vakt vedrørende tilbakevendende toksisitet. Hyppigst rapportert er ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og oppblåst mage. Malaise, unormal tretthet, frysninger og feber, svimmelhet og redusert motstand overfor infeksjoner er også hyppig rapportert. Behandling med folinsyre under høydosebehandling kan motvirke eller lindre en rekke ulike bivirkninger. Midlertidig seponering anbefales ved tegn på leukopeni.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige	Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Mindre vanlige	Agranulocytose, benmargslidelse, pancytopeni
Sjeldne	Megaloblastisk anemi
Svært sjeldne	Alvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
Ukjent frekvens	Blødning, hematom
Gastrointestinale
Svært vanlige	Abdominalsmerter, dyspepsi, inflammasjon og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), kvalme, oppkast, redusert appetitt, stomatitt
Vanlige	Diaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
Mindre vanlige	Gastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
Sjeldne	Enteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
Svært sjeldne	Hematemese, toksisk megakolon
Generelle
Mindre vanlige	Alvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
Svært sjeldne	Feber, svekket sårtilheling
Hjerte
Sjeldne	Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud
Vanlige	Erytem, kløe, utslett
Mindre vanlige	Alopesi, alvorlige toksiske reaksjoner (vaskulitt, herpetiforme utslett, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), fotosensitivitetsreaksjon, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urtikaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
Sjeldne	Akne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
Svært sjeldne	Akutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nokardiose, telangiektasi
Ukjent frekvens	Hudeksfoliasjon/eksfoliativ dermatitt, hudnekrose
Immunsystemet
Mindre vanlige	Allergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
Svært sjeldne	Hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse
Vanlige	Herpes zoster
Svært sjeldne	Cytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kar
Mindre vanlige	Vaskulitt
Sjeldne	Hypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Ukjent frekvens	Hjerneødem
Kjønnsorganer/bryst
Mindre vanlige	Vaginal inflammasjon og ulcerasjon
Svært sjeldne	Erektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle
Svært vanlige	Økte leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP og bilirubin)
Mindre vanlige	Diabeteskomplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
Sjeldne	Akutt hepatitt og hepatotoksisitet
Svært sjeldne	Akutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og redusert leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
Ukjent frekvens	Metabolsk forstyrrelse
Luftveier
Vanlige	Pulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
Mindre vanlige	Lungefibrose
Sjeldne	Apné, bronkial astma, faryngitt
Svært sjeldne	Infeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
Ukjent frekvens	Akutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemet
Mindre vanlige	Artralgi, myalgi, osteoporose
Sjeldne	Stressfraktur
Ukjent frekvens	Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
Nevrologiske
Vanlige	Hodepine, somnolens, utmattelse
Mindre vanlige	Anfall, depresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, vertigo
Sjeldne	Humørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Svært sjeldne	Akutt aseptisk meningitt, dysgeusi (metallsmak), meningisme (paralyse, oppkast), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smerter
Nyre/urinveier
Mindre vanlige	Dysuri, inflammasjon og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri)
Sjeldne	Anuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt kreatinin og karbamid i blod
Svært sjeldne	Proteinuri
Psykiske
Svært sjeldne	Insomni, kognitiv forstyrrelse
Ukjent frekvens	Psykose
Stoffskifte/ernæring
Sjeldne	Diabetes mellitus
Svangerskap
Ukjent frekvens	Fosterdød, fosterskade, spontanabort
Svulster/cyster
Mindre vanlige	Enkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Svært sjeldne	Tumorlysesyndrom
Øye
Sjeldne	Synsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldne	Blefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale	Abdominalsmerter, dyspepsi, inflammasjon og ulcerasjoner i slimhinnen i munnen og svelget (spesielt i løpet av de første 24-48 timene), kvalme, oppkast, redusert appetitt, stomatitt
Lever/galle	Økte leverenzymer (ALAT, ASAT, ALP og bilirubin)
Vanlige
Blod/lymfe	Anemi, leukopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale	Diaré (spesielt i løpet av de første 24-48 timene)
Hud	Erytem, kløe, utslett
Infeksiøse	Herpes zoster
Luftveier	Pulmonale komplikasjoner grunnet interstitiell alveolitt/pneumonitt og relaterte dødsfall (uavhengig av metotreksatbehandlingens dosering og varighet). Typiske symptomer kan være generell sykdom, tørr, irriterende hoste, kortpustethet som progredierer til hviledyspné, brystsmerter, feber. Hvis slike komplikasjoner mistenkes, må metotreksat seponeres omgående og infeksjoner (inkl. pneumoni) utelukkes
Nevrologiske	Hodepine, somnolens, utmattelse
Mindre vanlige
Blod/lymfe	Agranulocytose, benmargslidelse, pancytopeni
Gastrointestinale	Gastrointestinale blødninger og sår, pankreatitt
Generelle	Alvorlige allergiske reaksjoner som progredierer til anafylaktisk sjokk
Hud	Alopesi, alvorlige toksiske reaksjoner (vaskulitt, herpetiforme utslett, Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), fotosensitivitetsreaksjon, herpes zoster, hyperpigmentering av hud, urtikaria, vonde lesjoner av plakkpsoriasis, økning av revmatoide noduli
Immunsystemet	Allergisk vaskulitt, anafylaktoid reaksjon
Kar	Vaskulitt
Kjønnsorganer/bryst	Vaginal inflammasjon og ulcerasjon
Lever/galle	Diabeteskomplikasjoner, leversteatose, fibrose og cirrhose (forekommer ofte på tross av jevnlig overvåkede, normale leverenzymverdier), redusert serumalbumin
Luftveier	Lungefibrose
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, myalgi, osteoporose
Nevrologiske	Anfall, depresjon, encefalopati, forvirring, krampeanfall, vertigo
Nyre/urinveier	Dysuri, inflammasjon og ulcerasjon i urinblæren (muligens med hematuri)
Svulster/cyster	Enkelttilfeller av lymfom, som avtok i en rekke tilfeller etter seponering
Sjeldne
Blod/lymfe	Megaloblastisk anemi
Gastrointestinale	Enteritt, gingivitt, malabsorpsjon, melena (blodig avføring)
Hjerte	Hjertetamponade, perikardeffusjon, perikarditt
Hud	Akne, ekkymose, erytematøst utslett, erythema multiforme, petekkier, økte pigmentendringer i neglene
Kar	Hypotensjon, tromboemboliske hendelser (inkl. arteriell trombose, cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeembolisme)
Lever/galle	Akutt hepatitt og hepatotoksisitet
Luftveier	Apné, bronkial astma, faryngitt
Muskel-skjelettsystemet	Stressfraktur
Nevrologiske	Humørforandringer, kraftig nedsatt syn, myelopati, parese, taleforstyrrelse (inkl. dysartri og afasi)
Nyre/urinveier	Anuri, azotemi, hyperurikemi, nyresvikt, oliguri, økt kreatinin og karbamid i blod
Stoffskifte/ernæring	Diabetes mellitus
Øye	Synsforstyrrelse, tåkesyn
Svært sjeldne
Blod/lymfe	Alvorlig forløp av benmargssuppresjon, aplastisk anemi, eosinofili, lymfadenopati, lymfoproliferativt syndrom, nøytropeni
Gastrointestinale	Hematemese, toksisk megakolon
Generelle	Feber, svekket sårtilheling
Hud	Akutt neglerotbetennelse, allergisk vaskulitt, disseminert herpes simplex, furunkulose, hidradenitt, histoplasmose, kryptokokkose, nokardiose, telangiektasi
Immunsystemet	Hypogammaglobulinemi, immunsuppresjon
Infeksiøse	Cytomegalovirus-infeksjon, opportunistiske infeksjoner (kan være fatalt), sepsis
Kjønnsorganer/bryst	Erektil dysfunksjon, gynekomasti, hypomenoré, infertilitet, oligospermi, redusert libido, vaginal utflod
Lever/galle	Akutt leverdegenerasjon, herpes simplex-hepatitt og redusert leverfunksjon (se også Forsiktighetsregler), reaktivering av kronisk hepatitt
Luftveier	Infeksjoner (inkl. pneumoni), kols, kortpustethet, pleuraeffusjon, pneumocystis jirovecii-pneumoni (inkl. reversible tilfeller)
Nevrologiske	Akutt aseptisk meningitt, dysgeusi (metallsmak), meningisme (paralyse, oppkast), muskelsvakhet, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smerter
Nyre/urinveier	Proteinuri
Psykiske	Insomni, kognitiv forstyrrelse
Svulster/cyster	Tumorlysesyndrom
Øye	Blefaritt, forbigående blindhet/synstap, fotofobi, konjunktivitt, periorbitalt ødem, retinopati, økt lakrimasjon
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Blødning, hematom
Hud	Hudeksfoliasjon/eksfoliativ dermatitt, hudnekrose
Kar	Hjerneødem
Lever/galle	Metabolsk forstyrrelse
Luftveier	Akutt lungeødem
Muskel-skjelettsystemet	Kjeveosteonekrose (sekundært til lymfoproliferativt syndrom)
Psykiske	Psykose
Svangerskap	Fosterdød, fosterskade, spontanabort

Lymfom: Malignt lymfom som oppstår ved lavdosebehandling kan gå inn i remisjon etter metotreksatseponering, og trenger derfor kanskje ikke cytotoksisk behandling. Metotreksat skal seponeres først og egnet behandling initieres hvis lymfomet ikke går tilbake. Hematologisk: Metotreksat kan supprimere hematopoese og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Skal administreres med forsiktighet ved maligniteter og underliggende faktorer som påvirker hematopoese. Ved behandling av neoplastiske tilstander, skal metotreksat kun gis hvis potensiell fordel overgår risikoen for myelosuppresjon. Lunger: Lungesykdom forårsaket av metotreksat, inkl. akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, er en potensielt farlig komplikasjon som kan oppstå når som helst under behandlingen. Denne bivirkningen er rapportert ved lave doser, og er ikke alltid totalt reversibel. Dødsfall er rapportert. Tegn på pulmonal involvering eller symptomer som tørr, ikke-produktiv hoste, feber, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og lungeinfiltrasjon på røntgen, eller ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår i forbindelse med metotreksatbehandling, kan indikere potensielt farlig skade, og krever seponering og grundig utforskning. Lungeendringer kan oppstå ved samtlige doser. Muligheten for infeksjon (inkl. pneumoni) må utelukkes. Gastrointestinale: Ved oppkast, diaré eller stomatitt, med påfølgende dehydrering, må metotreksatbehandlingen seponeres til pasienten er frisk igjen. Hemoragisk enteritt og dødsfall som følge av intestinal perforasjon kan oppstå. Må brukes med stor forsiktighet ved magesår eller ulcerøs kolitt. Stomatitt kan forebygges eller lindres vha. munnvann med folinsyre. Lever: Metotreksat medfører en mulig risiko for akutt hepatitt og kronisk (fibrose og cirrhose) hepatotoksisitet. Kronisk toksisitet er potensielt fatalt og oppstår ofte etter langvarig bruk (som regel etter ≥2 år) og etter en total kumulativ dose på ≥1,5 g. I studier av psoriasispasienter ble hepatotoksisitet påvist å være proporsjonal med kumulativ dose, og ble forsterket av alkoholisme, overvekt, diabetes og alder. En forbigående reduksjon av leverenzymverdier observeres ofte etter metotreksatbehandling, og nødvendiggjør normalt ikke behandlingsjustering. Eksisterende unormale leververdier og/eller reduksjon av serumalbumin kan indikere alvorlig hepatotoksisitet. Metotreksat har forårsaket reaktivering av hepatitt B-infeksjoner og forverring av hepatitt C-infeksjoner, i enkelte tilfeller med fatalt utfall. Enkelte tilfeller av hepatitt B-reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Kliniske tester og laboratorietester bør utføres for å utforske ev. forekomst av leversykdom ved tidligere hepatitt B- eller C-infeksjoner. Basert på disse undersøkelsene kan behandling med metotreksat vise seg å være uegnet for enkelte pasienter. Redusert leverfunksjon kan føre til at bivirkninger (spesielt stomatitt) forverres. Nyrer: Metotreksat kan forårsake nyreskade, som igjen kan føre til akutt nyresvikt. Etter høydosebehandling kan nyrefunksjonen forverres i en slik grad at utskillelsen av metrotreksat hemmes, hvilket kan føre til systemisk metotreksattoksisitet. Alkalisering av urin og adekvat væskeinntak (minst 3 liter/døgn) anbefales for å forebygge nyresvikt. Måling av serummetotreksat og nyrefunksjon anbefales. Hud: Alvorlige, i enkelte tilfeller fatale, hudreaksjoner, inkl. toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme er rapportert innen noen få dager av oral, i.m. eller i.v. behandling med metotreksat i enkle eller gjentatte doser. Strålingsdermatitt og solbrenthet kan forsterkes. Sentralnervesystemet: Leukoencefalopati er rapportert etter i.v. behandling med metotreksat hos pasienter som har gjennomgått kraniospinal strålebehandling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med en uventet frekvensøkning hos barn med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med en moderat høy dose av i.v. metotreksat (1 g/m²). Symptomatiske pasienter hadde ofte leukoencefalopati og/eller mikroangiopatiske kalsifikasjoner i røntgenundersøkelser. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med gjentatte høye metotreksatdoser sammen med folinsyre, selv uten samtidig kraniell strålebehandling. Metotreksatseponering førte ikke alltid til full restitusjon. Leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter behandlet med metotreksat tabletter. Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter som gjennomgikk høydosebehandling. Manifestasjoner av syndromet kan inkludere unormal atferd, fokale sensomotoriske symptomer, inkl. forbigående blindhet og unormale reflekser. Nøyaktig årsak er usikker. Årsaker til nevrologiske bivirkninger, fra hodepine til paralyse, koma og slaglignende episoder, er rapportert, primært hos barn og ungdom som fikk samtidig medisinering med cytarabin.

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

Organklasse	Bivirkning
Gastrointestinale
Vanlige	Kvalme, oppkast
Generelle
Vanlige	Feber
Nevrologiske
Vanlige	Hodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet

Kjemisk araknoiditt, som kan oppstå få timer etter intratekal administrering, karakteriseres av hodepine, ryggsmerter, nakkestivhet, oppkast, feber, meningisme og pleocytose i cerebrospinalvæsken, i likhet med den ved bakteriell meningitt. Araknoiditt forsvinner som regel innen få dager. Subakutt nevrotoksisitet, vanlig etter hyppig gjentatt intratekal administrering, påvirker hovedsakelig motoriske funksjoner i hjerne eller ryggmarg. Paraparese/paraplegi, med involvering av én eller flere spinalnerverøtter, tetraplegi, lillehjernedysfunksjon, hjernenerveparalyse og epileptiske anfall kan oppstå. Nekrotiserende demyeliniserende leukoencefalopati kan oppstå flere måneder eller år etter start av intratekal behandling. Sykdommen er karakterisert av progressiv nevrologisk svekking med snikende oppstart, forvirring, irritabilitet og somnolens. Etter hvert kan alvorlig demens, dysartri, ataksi, spastisitet, anfall og koma oppstå. Sykdommen kan være fatal. Leukoencefalopati oppstår primært hos pasienter som har fått store mengder intratekalt metotreksat i kombinasjon med kraniell strålebehandling og/eller systemisk administrert metotreksat. Tegn på nevrotoksisitet (meningitt, forbigående eller permanent parese, encefalopati) må følges opp etter intratekal administrering.

Den subakutte nevrotoksisiteten er normalt reversibel etter seponering.

Frekvens	Bivirkning
Vanlige
Gastrointestinale	Kvalme, oppkast
Generelle	Feber
Nevrologiske	Hodepine, kjemisk araknoiditt, nekrotiserende demyelinerende leukoencefalopati, subakutt nevrotoksisitet

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

L01B A01

Metotreksat

L01B A01

Metotreksat

Toksisitet: Høy toksisitet ved små inntak flere dager på rad, eller ved enkelteksponeringer hvis den eksponerte har risikofaktorer (særlig nyresvikt). Flere dødsfall har forekommet. Daglig inntak av metotreksat i 3 påfølgende dager eller mer kan gi alvorlig forgiftning. Laveste kjente dose til voksne som har gitt dødsfall, er 2 mg daglig i 6 dager og 2,5 mg hver 12. time i 6 dager. Økt risiko ved bl.a. redusert nyrefunksjon, interaksjoner, folatmangel, leversvikt, infeksjon, Downs syndrom, hypoalbuminemi, underernæring og høy alder. Lav terskel for kontakt med Giftinformasjonen. Barn og voksne: Selv store perorale enkeltdoser forventes ikke å gi forgiftning hvis den eksponerte ikke har risikofaktorer, kontakt Giftinformasjonen for hjelp til vurdering. Ved enkeltdose er motgift (folinsyre/levofolinsyre) bare indisert ved massive overdoser eller hvis den eksponerte har risikofaktorer. Dobbel terapeutisk dose eller dose tatt 2 påfølgende dager ved lavdoseterapi, krever ingen tiltak.

Klinikk: Vær oppmerksom på lang latenstid (5-9 dager) før uttalt forgiftningsklinikk oppstår. Lett forgiftning gir reversibel leverpåvirkning, lettere endringer i blodbildet, slimhinnepåvirkning og økt infeksjonsfare. Alvorlig forgiftning gir uttalt immunsuppresjon med oliguri, feber, uttalte slimhinneskader, hemorragisk enteritt, nyreskade, sjokk, hudinfeksjoner og pancytopeni. Infeksjoner kan opptre sent i forløpet. Sepsis er ofte dødsårsak.

Behandling: Ventrikkeltømming kun kort tid etter inntak av massive doser. Kull anbefales ikke. Antidot (folinsyre) peroralt. Hydrering og alkalinisering av urinen (pH 7-8). Ved indikasjon gi folinsyre (kalsiumfolinat) eller levofolinsyre (dinatriumlevofolinat) i.v. som antidot så tidlig som mulig. Merk at folsyre ikke er effektivt som antidot. Behandling kan være nødvendig i mange dager. Symptomatisk behandling og lang observasjonstid/oppfølging. Følg blodbildet, lever- og nyrefunksjonen. Mål serumkonsentrasjonen av metotreksat etter 12, 24 og 48 timer og videre daglige målinger til konsentrasjonen er <0,01 μmol/liter.

Erfaring med overdosering er generelt forbundet med oral og intratekal behandling, selv om det også er rapportert etter i.v. og i.m. administrering.

SymptomerSymptomer som ofte rapporteres etter oral overdosering inkluderer symptomer og tegn observert ved farmakologiske doser, spesielt hematologiske og gastrointestinale reaksjoner som leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, myelosuppresjon, mukositt, stomatitt, oral ulcerasjon, kvalme, oppkast, gastrointestinal ulcerasjon og gastrointestinal blødning. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert. I disse tilfellene ble det også rapportert tilstander som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. De vanligste symptomene ved intratekal overdosering er CNS-symptomer, herunder hodepine, kvalme og oppkast, anfall eller krampetrekninger og akutt toksisk encefalopati. I enkelte tilfeller ble det ikke rapportert symptomer. Dødsfall er rapportert etter intratekal overdosering. I disse tilfellene ble det også rapportert cerebellar herniering ledsaget av økt intrakranielt trykk og toksisk encefalopati.

BehandlingFolinsyre bør gis parenteralt med en dose som er minst like stor som metotreksatdosen, og bør initieres så raskt som mulig, om mulig innen 1 time. Jo lengre intervallet er mellom administrering av metotreksat og initiering av folinsyre, desto mindre effekt har folinsyre mht. å supprimere den toksiske effekten. Overvåkning av metotreksatkonsentrasjoner i serum er nødvendig for å kunne bestemme optimal folinsyredose og behandlingsvarighet. Ved kraftig overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å forhindre utskillelsen av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Hverken standard hemodialyse eller peritonealdialyse øker eliminasjonen av metotreksat. Akutt intermitterende hemodialyse med bruk av sterkt gjennomtrengelig dialysator kan forsøkes ved intoksikasjon med metotreksat. Intratekal overdosering kan kreve intensive systemiske støttetiltak, f.eks. systemisk administrering av høye doser med folinsyre, alkalisk diurese, akutt CSF-drenasje og ventrikulær lumbal perfusjon.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeFolsyreantagonist. Hemmer omdanning av folsyre til tetrahydrofolsyre. Dette fører til at DNA-syntese og ny celledannelse hemmes. Aktivt prolifererende vev, f.eks. maligne celler, benmarg, føtale celler, epitel og bukkal og intestinal mucosa, er generelt mest følsomme overfor metotreksat.

AbsorpsjonC_max nås etter ca. 0,5-1 time etter i.v. administrering. Det er stor inter- og intraindividuell variasjon, spesielt ved gjentatte doser. Metning av oral absorpsjon forekommer ved doser >30 mg/m².

ProteinbindingCa. 50%.

FordelingProteinbindingen er reversibel, og metotreksat diffunderer lett inn i cellene, med den høyeste påviste konsentrasjonen oppnådd i leveren, milten og nyrene i form av polyglutamat, som kan vedvare i noen uker eller måneder. Metotreksat går også i mindre grad over i cerebrospinalvæsken.

HalveringstidCa. 3-10 timer med lavdosebehandling, og ca. 8-15 timer med høydosebehandling.

UtskillelseEliminasjon fra plasma er trifasisk, og metotreksatet utskilles primært uendret i urin i løpet av 24 timer.

Oppbevaring og holdbarhet

Brukes umiddelbart etter åpning. Oppbevares ved høyst 30°C. Kjemisk og fysisk stabilitet av fortynnet oppløsning er påvist i glukoseoppløsning (5%) og natriumklorid (0,9%) ved konsentrasjoner på 5 mg/ml og 20 mg/ml i 36 timer ved 20-25°C, og 35 dager ved 2-8°C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør fortynnet oppløsning brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er oppbevaringstid og tilstand før bruk brukerens ansvar, og skal ikke være >24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

Pakninger, priser og refusjon

Methotrexat Accord, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
100 mg/ml	10 ml (hettegl.) 133870	-	909,30	C
100 mg/ml	50 ml (hettegl.) 402117	-	4 401,50	C

Individuell stønad

Metotreksat
Legemidler: Ebetrex konsentrat til infusjonsvæske, Metex injeksjonsvæske, Methofil injeksjonsvæske, Methotrexat injeksjonsvæske, Metotrexat konsentrat til infusjonsvæske, Nordimet injeksjonsvæske
Indikasjon: Crohns sykdom hos barn og ungdom (til og med 17 år). Ulcerøs kolitt hos barn og ungdom (til og med 17 år). Uveitt (iridosyklitt, chorioretinal betennelse) - hos barn og ungdom (til og med 17 år). Tilleggsbehandling – ved behandling med adalimumab eller infliksimab. Atopisk eksem/dermatitt - hos barn og ungdom (til og med 17 år).

For blåreseptsøknad og -vedtak, se Tjenesteportal for helseaktører

SPC (preparatomtale)

Methotrexat Accord KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 100 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

07.01.2025

Sist endret: 27.01.2025
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)