Hemgenix

Forsiktighetsregler

Behandlingsoppstart: Pasienter med eksisterende antistoffer mot AAV5-vektorkapsid: Før behandling skal det undersøkes om pasienten har titre av eksisterende nøytraliserende anti-AAV5-antistoffer. Eksisterende nøytraliserende anti-AAV5-antistoffer over et titer på 1:678 kan hemme transgenekspresjon ved ønsket terapeutisk nivå og derved redusere effekten. Begrensede data for pasienter med titer over dette. Leverfunksjon ved baseline: Før behandling skal levertransaminaser måles, og det skal foretas ultralydundersøkelse og elastografi av lever. Enzymtesting skal omfatte ALAT, ASAT, ALP og totalbilirubin. For å fastslå baselineverdien skal ALAT måles senest 3 måneder før behandling, og målingen gjentas minst 1 gang før administrering. Ultralydundersøkelse og elastografi av leveren skal foretas senest 6 måneder før administrering. Ved radiologisk påviste leveravvik og​/​eller vedvarende forhøyede leverenzymer anbefales konsultasjon med en hepatolog for å vurdere hvorvidt behandling er egnet. Infusjonsrelaterte reaksjoner: Infusjonsreaksjoner under og rett etter infusjonen, inkl. overfølsomhetsreaksjoner og anafylaksi, er mulig. Gjennom hele infusjonen og i minst 3 timer etter avsluttet infusjon bør pasienten overvåkes nøye. Den anbefalte infusjonshastigheten bør følges mtp. pasientens tolerabilitet. Ved mistanke om en infusjonsreaksjon skal infusjonshastigheten reduseres eller infusjonen stanses. Basert på en klinisk vurdering kan behandling med et kortikosteroid eller antihistamin vurderes ved en infusjonsreaksjon. Overvåkning etter behandling: Levertoksisitet: I.v. administrering av en leverrettet AAV-vektor kan potensielt føre til økte levertransaminaser (transaminitt). Transaminitt antas å skyldes immunmediert skade på transduserte hepatocytter og kan redusere terapeutisk effekt. Etter administrering bør transaminaser overvåkes nøye, f.eks. ukentlig i minst 3 måneder. En kortikosteroidkur med nedtrapping bør vurderes ved ev. ALAT-økning til over øvre normalgrense eller til det dobbelte av pasientens baselinenivå, i tillegg til undersøkelser av human faktor IX-aktivitet. Hos alle pasienter som utvikler økte leverenzymer, anbefales oppfølging med regelmessig måling av transaminaser inntil leverenzymnivået går tilbake til baselineverdi. Sikkerheten ved behandling hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, inkl. cirrhose, alvorlig leverfibrose (f.eks. som tyder på eller tilsvarer sykdomsfase 3 iht. METAVIR (Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis) eller en score på ≥9 k ved leverelastografi (FibroScan)), eller ukontrollert hepatitt B og C, er ikke studert. Faktor IX-analyser: Resultatene fra testing av faktor IX-aktivitet er lavere ved måling med CSA (chromogenic substrate assay) enn med OSA (one-stage clotting assay). Leverfunksjon og overvåkning av faktor IX: De første 3 månedene etter administrering er formålet med overvåkning av leverfunksjon og faktor IX-aktivitet å oppdage økt ALAT, som kan være ledsaget av redusert faktor IX-aktivitet og som kan indikere behov for kortikosteroidbehandling. Når det har gått >3 måneder fra administrering, er overvåkning av lever og faktor IX ment som en rutinemessig undersøkelse av hhv. leverhelse og blødningsrisiko. Det anbefales (når det er mulig) å bruke samme laboratorium for levertesting ved baseline og over tid, spesielt innenfor tidsrammen det tas beslutning om ev. kortikosteroidbehandling, for å minimere variabilitet som skyldes bytte av laboratorium. Etter administrering bør pasientens ALAT-nivå og faktor IX-aktivitet overvåkes iht. tabell 1. Som en hjelp til å tolke ALAT-resultatene bør ALAT-overvåkning ledsages av overvåkning av ASAT og CK. Da blir det enklere å utelukke alternative årsaker til økt ALAT (inkl. potensielt levertoksiske legemidler eller substanser, alkoholforbruk eller anstrengende trening). Avhengig av pasientens økte ALAT kan kortikosteroidbehandling være indisert (se Kortikosteroidbehandling). Ukentlig måling anbefales, samt som klinisk indisert under nedtrapping av kortikosteroid. Behandlende lege bør forsikre seg om at pasienten kan møte til hyppige målinger av leverparametre og faktor IX-aktivitet etter administrering.
Tabell 1. Overvåkning av leverfunksjon og faktor IX-aktivitet. ¹Ukentlig måling anbefales, samt som klinisk indisert under nedtrapping av kortikosteroid. Justering av målingshyppigheten kan også være indisert, avhengig av den individuelle situasjon. ²ALAT-overvåkning bør ledsages av overvåkning av ASAT og CK for å utelukke alternative årsaker til økt ALAT (inkl. potensielt levertoksiske legemidler​/​substanser, alkoholforbruk eller anstrengende trening).Hvis en pasient gjenopptar profylaktisk bruk av faktor IX-konsentrater​/​hemostatiske midler for hemostasekontroll, skal overvåkning og behandling i samsvar med instruksjonene for disse midlene vurderes. En årlig helsesjekk bør omfatte leverfunksjonsprøver. Kortikosteroidbehandling: Immunrespons på AAV5-kapsidprotein vil oppstå etter administrering av etranakogendezaparvovek. Det kan føre til økte levertransaminaser (transaminitt). Ved økt ALAT-nivå til over øvre normalgrense eller til det dobbelte av pasientens baselinenivå de første 3 månedene etter administrering, bør kortikosteroidbehandling vurderes for å dempe immunresponsen, f.eks. oppstart med peroral prednisolon eller prednison 60 mg​/​dag (se tabell 2). Det anbefales også å vurdere mulige alternative årsaker til ALAT-økningen, inkl. administrering av potensielt levertoksiske legemidler eller substanser, alkoholforbruk eller anstrengende trening. Vurder gjentatt testing av ALAT-nivået innen 24-48 timer, og hvis det er klinisk indisert, bør det utføres ytterligere tester for å utelukke alternative etiologier.
Tabell 2. Anbefalt prednisolonbehandling som respons på ALAT-økning. ¹Legemidler som er ekvivalente med prednisolon kan også brukes.Kombinasjon av immunsuppressive midler eller annen immunsuppressiv behandling kan også vurderes hvis behandling med prednisolon ikke er vellykket eller er kontraindisert. Det anbefales å gjøre en tverrfaglig vurdering, inkl. konsultasjon med hepatolog, for å oppnå en best mulig justering av kortikosteroidekvivalenten samt overvåkning av pasientens individuelle tilstand. Tromboemboliske hendelser: Pasienter med hemofili B har redusert risiko for tromboemboliske hendelser (f.eks. lungeemboli eller dyp venetrombose). Reduksjon av symptomer på hemofili B gjennom gjenoppretting av faktor IX-aktivitet, kan utsette pasienten for en mulig risiko for tromboembolisme, slik den er i den generelle populasjonen uten hemofili. Hos pasienter med hemofili B som har eksisterende risikofaktorer for tromboemboliske hendelser, som historikk med kardiovaskulær eller kardiometabolsk sykdom, arteriosklerose, hypertensjon, diabetes, høy alder, kan den potensielle risikoen for trombogenisitet være høyere. Antikonsepsjon pga. mulig spredning av transgent DNA i sæd: Mannlige pasienter skal informeres om at de selv eller kvinnelige fertile partnere, må bruke antikonsepsjon. Blod-, organ-, vevs- og celledonasjon: Pasienter skal ikke gi blod, organer, vev og celler til transplantasjon. Se pakningsvedlegg. Immunkompromitterte pasienter: Sikkerhet og effekt er ikke fastslått. Bruk hos immunkompromitterte pasienter må være basert på medisinsk skjønn, der pasientens generelle helse og muligheten for bruk av kortikosteroid etter behandling med etranakogendezaparvovek, er tatt i betraktning. Hiv-positive pasienter: Begrensede data. Pasienter med aktive eller ukontrollerte kroniske infeksjoner: Ingen klinisk erfaring hos pasienter med akutte infeksjoner (som akutte luftveisinfeksjoner eller akutt hepatitt) eller ukontrollerte kroniske infeksjoner (som aktiv kronisk hepatitt B). Hos pasienter med slike infeksjoner, er behandling kontraindisert. Ved tegn​/​symptomer på akutte eller ukontrollerte aktive kroniske infeksjoner, skal behandlingen utsettes inntil infeksjonen er borte eller kontrollert. Pasienter med faktor IX-hemmere og overvåkning mtp. utvikling av faktor IX-hemmer: Ingen klinisk erfaring hos pasienter som har eller har hatt faktor IX-hemmere. Hos pasienter med en historikk med faktor IX-hemmere er behandling ikke indisert. Etter administrering bør pasientene overvåkes ved bruk av hensiktsmessige kliniske undersøkelser og laboratorieprøver mtp. utvikling av faktor IX-hemmere. Bruk av faktor IX-konsentrater eller hemostatiske midler etter behandling med etranakogendezaparvovek: Faktor IX-konsentrater​/​hemostatiske midler kan brukes ved ev. invasive prosedyrer, kirurgi, traume eller blødning, i samsvar med gjeldende retningslinjer for behandling av hemofili, og basert på pasientens nåværende nivå av faktor IX-aktivitet. Hvis pasientens nivå av faktor IX-aktivitet er konsekvent <5 IE​/​dl og pasienten har hatt tilbakevendende spontane blødningsepisoder, bør legen vurdere bruk av faktor IX-konsentrater for å minimere slike episoder, i samsvar med gjeldende retningslinjer for behandling av hemofili. Aktuelle ledd bør behandles i samsvar med relevante retningslinjer for behandling. Gjentatt behandling og innvirkning på AAV-mediert behandling: Ukjent hvorvidt eller under hvilke betingelser behandling kan gjentas, og i hvilken grad utviklede endogene kryssreagerende antistoffer kan interagere med kapsidet til AAV-vektorer brukt i annen genterapi, noe som potensielt kan påvirke behandlingseffekten. Malignitet pga. vektorintegrasjon: Individuell integrasjon i det humane genom kan potensielt bidra til en risiko for malignitet. Hvis en malignitet skulle oppstå, skal behandlende lege kontakte legemiddelfirmaet for å få instruksjoner om prøvetaking fra pasienten mtp. mulig undersøkelse av vektorintegrasjon og analyse av integrasjonssted. Det anbefales at pasienter med eksisterende risikofaktorer for levercellekarsinom (som leverfibrose, hepatitt C eller B, ikke-alkoholisk fettlever) gjennomgår regelmessige ultralydundersøkelser av leveren og jevnlig undersøkes mtp. økt alfa-fetoprotein (AFP), f.eks. årlig, i minst 5 år etter administrering. Langsiktig oppfølging: Det forventes at pasienten opptas i en oppfølgingsstudie der man følger hemofilipasienter i 15 år, for å bekrefte langsiktig sikkerhet og effekt. Vaksiner: Før behandling skal det sørges for at pasientens vaksinasjonsstatus er oppdatert. Det kan være nødvendig å endre pasientens vaksinasjonsplaner mtp. samtidig immunmodulerende behandling. Levende vaksiner bør ikke gis til pasienter som får immunmodulerende behandling. Hjelpestoffer: Inneholder 35,2 mg natrium pr. hetteglass, tilsv. 1,8% av WHOs anbefalte maks. daglige inntak for voksne. Inneholder <1 mmol (39 mg) kalium pr. hetteglass, og er så godt som kaliumfritt. Bilkjøring og bruk av maskiner: Kan ha en liten påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, forbigående svimmelhet og fatigue kan oppstå rett etter administrering. Forsiktighet utvises inntil pasientene er sikre på at preparatet ikke påvirker dem negativt.