Arsenic Trioxide Accord

Antineoplastisk middel.

KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml: 1 ml inneh.: Arsentrioksid 1 mg, natriumhydroksid, saltsyre til pH-justering, vann til injeksjonsvæsker.

Indikasjoner

Induksjon av remisjon og konsolidering til voksne med nylig diagnostisert akutt promyelocytisk leukemi (APL) med lav til middels risiko (antall hvite blodceller ≤10 × 10³/µl) i kombinasjon med all-trans retinsyre (ATRA) eller tilbakevendende/refraktær akutt promyelocytisk leukemi (APL) (tidligere behandling skal ha omfattet et retinoid og kjemoterapi), kjennetegnet ved tilstedeværelse av t(15;17) translokasjon og/eller tilstedeværelse av genet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α).

Dosering

Må administreres under tilsyn av lege som har erfaring med behandling av akutt leukemi. Beskrevne overvåkningsprosedyrer må overholdes.

Nylig diagnostisert APL med lav til middels risiko hos voksne, inkl. eldre

Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gis daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd. Hvis fullstendig remisjon ikke er oppnådd innen dag 60, må behandlingen seponeres. Konsolidering: 0,15 mg/kg/dag gis som i.v. infusjon 5 dager i uken. Fortsettes 4 uker på og 4 uker av i tilsammen 4 sykluser.

Tilbakevendende/refraktær APL hos voksne, inkl. eldre

Induksjonsbehandling: 0,15 mg/kg/dag gitt daglig som i.v. infusjon inntil fullstendig remisjon er oppnådd (<5% blaster tilstede i cellular benmarg uten tegn på leukemiceller). Hvis fullstendig remisjon ikke har inntruffet innen dag 50, må behandlingen seponeres. Konsolidering: Må starte 3-4 uker etter at induksjonsbehandling er fullført. 0,15 mg/kg/dag som i.v. infusjon. Totalt 25 doser, gitt 5 dager i uken, etterfulgt av 2 dagers avbrudd. Dette gjentas i 5 uker.

Doseutsettelse, -modifisering og -gjenopptak

Behandlingen må avbrytes midlertidig ved toksisitetsgrad ≥3 iht. NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Ved behandlingsrelaterte reaksjoner må behandlingen kun gjenopptas etter at toksisiteten har opphørt eller ved restitusjon til utgangsnivå. Behandlingen må da gjenopptas med 50% av foregående daglig dose. Hvis toksisk hendelse ikke gjenopptrer innen 7 dager etter ny oppstart, kan daglig dose økes til 100%. Ved tilbakevendende toksisitet må behandlingen avsluttes.

Spesielle pasientgrupper

Nedsatt lever-/nyrefunksjon: Kun begrensede data, ikke tilstrekkelig erfaringsgrunnlag for å avgjøre om dosejustering er nødvendig. Varsomhet anbefales.
Barn og ungdom ≤17 år: Ingen/begrensede data. Doseanbefalinger kan ikke gis.
Eldre: Kun begrensede data foreligger. Varsomhet må utvises.

Tilberedning/Håndtering Skal fortynnes med 100-250 ml glukose 5% eller natriumklorid 0,9% ved aseptisk teknikk før administrering, se pakningsvedlegg.

Administrering Fortynnet oppløsning gis som i.v. infusjon over 1-2 timer. Kan forlenges inntil 4 timer hvis vasomotoriske reaksjoner observeres. Ikke nødvendig med sentralt venekateter. Skal ikke blandes med eller administreres samtidig med andre legemidler i samme i.v. slange. Sykehusinnleggelse er nødvendig i begynnelsen av behandlingen for å sikre tilstrekkelig overvåkning.

Kontraindikasjoner

Overfølsomhet for innholdsstoffene.

Forsiktighetsregler

Klinisk ustabile APL-pasienter er spesielt utsatte og trenger hyppigere overvåkning av elektrolytt- og glukosenivåene, og hyppigere tester av hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere. APL-differensieringssyndrom (Leukocytt-aktiveringssyndrom): Feber, dyspné, vektøkning, lungeinfiltrater og pleurale eller perikardiale effusjoner, med eller uten leukocytose. Dette syndromet kan være fatalt. Behandling seponeres midlertidig, og høye steroiddoser (deksametason 10 mg i.v. 2 ganger daglig) må straks iverksettes, uavhengig av leukocyttellingen og fortsette i minimum 3 dager, til tegn og symptomer har avtatt. Hvis klinisk forsvarlig/påkrevet, anbefales også diuretikabehandling. Det er vanligvis ikke nødvendig å seponere arsentrioksid permanent ved behandling av APL-differensieringssyndromet. Når symptomene har avtatt, kan behandling med arsentrioksid gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter til full dose hvis toksisiteten ikke forverres. Dersom symptomene kommer tilbake, bør dosen reduseres til foregående dose. For å forhindre utvikling av APL-differensieringssyndromet under induksjon av behandlingen, kan prednison (0,5 mg/kg kroppsvekt/dag under induksjonsbehandling) administreres fra dag 1 av behandlingen til avsluttet induksjonsbehandling hos APL-pasienter. Det anbefales at kjemoterapi ikke brukes samtidig med steroider. EKG-avvik: Arsentrioksid kan forårsake forlengelse av QT-intervall og fullstendig AV-blokk. QT-forlengelse kan føre til ventrikulær arytmi (torsades de pointes), som kan være fatal. Tidligere behandling med antrasykliner kan øke risikoen for QT-forlengelse. Risikoen for torsades de pointes er forbundet med omfanget av QT-forlengelsen, administrering av QT-forlengende legemidler (som klasse IA og III antiarytmika (f.eks. kinidin, amiodaron, sotalol, dofetilid), nevroleptika (f.eks. tioridazin), antidepressiver (f.eks. amitriptylin), enkelte makrolider (f.eks. erytromycin), enkelte antihistaminer (f.eks. terfinadin og astemizol), enkelte kinolonantibiotika (f.eks. sparfloksacin) og andre legemidler som er kjent for å øke QT-intervallet (f.eks. cisaprid)), tidligere tilfeller av torsades de pointes, tidligere QT-forlengelse, slag, administrering av kaliumdrivende midler, amfotericin B eller andre forhold som fører til hypokalemi eller hypomagnesemi. EKG og anbefalinger ved elektrolyttovervåkning: Før behandlingsoppstart må 12-lednings EKG utføres og serumelektrolytter (kalium, kalsium og magnesium) samt kreatinin må evalueres. Ev. elektrolyttavvik må korrigeres, om mulig, må bruk av legemidler kjent for å forlenge QT-intervallet opphøre. Pasienter med risikofaktorer for QT_C-forlengelse eller torsades de pointes bør overvåkes kontinuerlig (EKG). Ved QT_C >500 msekunder, må det utføres korrigerende tiltak og QT_C reevalueres med flere påfølgende EKG-er og ev. rådføring med spesialist før behandlingsoppstart. Under behandlingen må kaliumkonsentrasjon holdes >4 mEq/liter og magnesiumkonsentrasjon >1,8 mg/dl. Pasienter med absolutt QT-intervallverdi på >500 msekunder må reevalueres og umiddelbare tiltak må iverksettes for å korrigere ev. parallelle risikofaktorer. Nytte-/risikovurdering må foretas. Hvis synkope eller hurtig/uregelmessig puls oppstår, må pasienten innlegges og overvåkes kontinuerlig, serumelektrolytter evalueres, behandling midlertidig opphøre inntil QT_C-intervallet er <460 msekunder, unormale elektrolyttnivåer er korrigert og synkope og uregelmessig puls opphører. Etter restitusjon bør behandlingen gjenopptas med 50% av foregående daglige dose. Hvis QT_C-forlengelse ikke oppstår igjen i løpet av 7 dager etter ny oppstart med redusert dose, kan behandling gjenopptas med 0,11 mg/kg kroppsvekt/dag i uke nr. 2. Den daglige dosen kan økes til 100% av den opprinnelige dosen hvis det ikke oppstår forlenging. EKG må tas 2 ganger i uken og hyppigere for klinisk ustabile pasienter under induksjon og konsolidering. Levertoksisitet: Behandling må seponeres tidligere enn planlagt når det observeres levertoksisitet grad ≥3 iht. NCI-CTC. Så snart bilirubin og/eller SGOT og/eller alkalisk fosfatase reduseres til <4 × øvre normalgrense, bør behandling gjenopptas med 50% av den foregående dosen i de første 7 dagene. Deretter, hvis foregående toksisitet ikke forverres, bør behandlingen gjenopptas med full dose. Hvis symptomene kommer tilbake, må behandlingen seponeres permanent. Laboratorietester: Elektrolytt- og glukosenivåene, samt hematologiske-, lever-, nyre- og koaguleringsparametere må kontrolleres minst 2 ganger i uken. Hyppigere testing for klinisk ustabile pasienter under induksjonsfasen og minst 2 ganger i uken i konsolideringsfasen. Bruk hos dialysepasienter: Ikke undersøkt. Hyperleukocytose: Hyperleukocytose (≥10 × 10³/μl) kan forekomme hos APL-pasienter med tilbakevendende/refraktær sykdom. Det synes ikke å foreligge noe forhold mellom utgangsnivået av antall hvite blodlegemer og utviklingen av hyperleukocytose. Ved vedvarende leukocytose etter innledende behandling gis hydroksyurea for å holde antall hvite blodceller ≤10 × 10³/µl. Ved 10-50 × 10³/µl gis hydroksyurea 500 mg 4 ganger daglig. Ved >50 × 10³/µl gis hydroksyurea 1000 mg 4 ganger daglig. Deretter nedtrappes hydroksyurea. Andre primære maligniteter: Pasienten må overvåkes for slik utvikling. Encefalopati: Er rapportert. Wernickes encefalopati etter behandling er rapportert ved vitamin B₁-mangel. Ved slik risiko skal det overvåkes nøye for tegn/symptomer på encefalopati etter behandlingsoppstart. Noen tilfeller ble bedre med tilskudd av vitamin B₁. Hjelpestoffer: Inneholder <1 mmol natrium pr. dose, dvs. praktisk talt natriumfritt.

Interaksjoner

Gå til interaksjonsanalyse

QT/QT_C-forlengelse forventes, og torsades de pointes og fullstendig hjerteblokade er rapportert. Legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi, f.eks. vanndrivende midler eller amfotericin B, kan gi større risiko for torsades de pointes. Forsiktighet bør utvises ved samtidig bruk av legemidler som kan forårsake QT/QT_C-forlengelse, som f.eks. makrolidantibiotika, tioridazin eller legemidler kjent for å forårsake hypokalemi eller hypomagnesemi. Forsiktighet bør utvises ved samtidig behandling med legemidler kjent for levertoksiske effekter. Påvirkning av arsentrioksid på effekten av andre legemidler mot leukemi er ukjent.

Graviditet, amming og fertilitet

GraviditetDersom dette legemidlet brukes under graviditet eller hvis pasienten blir gravid når legemidlet tas, må pasienten informeres om potensiell skade som kan påføres fosteret. Arsentrioksid er embryotoksisk og forårsaker fosterskader i dyrestudier. Pga. risiko for gentoksisitet må kvinner som kan bli gravide bruke sikre prevensjonstiltak under og i 6 måneder etter avsluttet behandling. Menn skal bruke sikre prevensjonstiltak og rådes til å ikke få barn under og i 3 måneder etter avsluttet behandling.

AmmingUtskilles i morsmelk. Amming må opphøre før administrering og så lenge legemidlet tas og i 2 uker etter siste dose.

Bivirkninger

Gå til bivirkningssøk

Frekvensintervaller: Svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100 til <1/10), mindre vanlige (≥1/1000 til <1/100), sjeldne (≥1/10 000 til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000) og ukjent frekvens.

Organklasse	Bivirkning
Blod/lymfe
Vanlige	Anemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Ukjent frekvens	Anemi¹, leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale
Svært vanlige	Diaré, kvalme, oppkast
Vanlige	Diaré¹, magesmerter
Ukjent frekvens	Kvalme¹, oppkast¹
Generelle
Svært vanlige	Feber, smerter, utmattelse, ødem
Vanlige	Brystsmerter, feber¹, frysninger, smerter¹
Ukjent frekvens	Frysninger¹, utmattelse¹, ødem¹
Hjerte
Svært vanlige	Takykardi
Vanlige	Perikardeffusjon, takykardi¹, ventrikulære ekstrasystoler
Ukjent frekvens	Hjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler¹
Hud
Svært vanlige	Kløe, utslett
Vanlige	Ansiktsødem, erytem
Ukjent frekvens	Ansiktsødem¹, kløe¹, utslett¹
Infeksiøse
Vanlige	Herpes zoster
Ukjent frekvens	Herpes zoster¹, pneumoni, sepsis
Kar
Vanlige	Hypotensjon, vaskulitt
Ukjent frekvens	Hypotensjon¹
Luftveier
Svært vanlige	Differensieringssyndrom, dyspné
Vanlige	Alveolær lungeblødning, dyspné¹, hypoksi, pleuraeffusjon, pleurasmerter
Ukjent frekvens	Pneumonitt
Muskel-skjelettsystemet
Svært vanlige	Myalgi
Vanlige	Artralgi, myalgi¹, skjelettsmerter
Nevrologiske
Svært vanlige	Hodepine, parestesi, svimmelhet
Vanlige	Krampeanfall, parestesi¹
Ukjent frekvens	Encefalopati, hodepine¹, krampeanfall¹, svimmelhet¹, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveier
Vanlige	Nyresvikt
Ukjent frekvens	Nyresvikt¹
Psykiske
Ukjent frekvens	Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring
Svært vanlige	Hyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Vanlige	Hypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi¹, ketoacidose
Ukjent frekvens	Dehydrering, hypermagnesemi¹, væskeretensjon
Undersøkelser
Svært vanlige	Forlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
Vanlige	Forlenget QT-tid¹, hyperbilirubinemi, økt ALAT¹, økt ASAT¹, økt kreatinin i blod, økt vekt
Ukjent frekvens	Økt GGT, økt kreatinin i blod¹, økt vekt¹
Øye
Vanlige	Tåkesyn
Ukjent frekvens	Tåkesyn¹

¹CTC grad ≥3.

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

Frekvens	Bivirkning
Svært vanlige
Gastrointestinale	Diaré, kvalme, oppkast
Generelle	Feber, smerter, utmattelse, ødem
Hjerte	Takykardi
Hud	Kløe, utslett
Luftveier	Differensieringssyndrom, dyspné
Muskel-skjelettsystemet	Myalgi
Nevrologiske	Hodepine, parestesi, svimmelhet
Stoffskifte/ernæring	Hyperglykemi, hypokalemi, hypomagnesemi
Undersøkelser	Forlenget QT-tid, økt ALAT, økt ASAT
Vanlige
Blod/lymfe	Anemi, febril nøytropeni, leukocytose, nøytropeni, pancytopeni, trombocytopeni
Gastrointestinale	Diaré¹, magesmerter
Generelle	Brystsmerter, feber¹, frysninger, smerter¹
Hjerte	Perikardeffusjon, takykardi¹, ventrikulære ekstrasystoler
Hud	Ansiktsødem, erytem
Infeksiøse	Herpes zoster
Kar	Hypotensjon, vaskulitt
Luftveier	Alveolær lungeblødning, dyspné¹, hypoksi, pleuraeffusjon, pleurasmerter
Muskel-skjelettsystemet	Artralgi, myalgi¹, skjelettsmerter
Nevrologiske	Krampeanfall, parestesi¹
Nyre/urinveier	Nyresvikt
Stoffskifte/ernæring	Hypermagnesemi, hypernatremi, hypomagnesemi¹, ketoacidose
Undersøkelser	Forlenget QT-tid¹, hyperbilirubinemi, økt ALAT¹, økt ASAT¹, økt kreatinin i blod, økt vekt
Øye	Tåkesyn
Ukjent frekvens
Blod/lymfe	Anemi¹, leukopeni, lymfopeni
Gastrointestinale	Kvalme¹, oppkast¹
Generelle	Frysninger¹, utmattelse¹, ødem¹
Hjerte	Hjertesvikt, ventrikkeltakykardi, ventrikulære ekstrasystoler¹
Hud	Ansiktsødem¹, kløe¹, utslett¹
Infeksiøse	Herpes zoster¹, pneumoni, sepsis
Kar	Hypotensjon¹
Luftveier	Pneumonitt
Nevrologiske	Encefalopati, hodepine¹, krampeanfall¹, svimmelhet¹, Wernickes encefalopati
Nyre/urinveier	Nyresvikt¹
Psykiske	Forvirringstilstand
Stoffskifte/ernæring	Dehydrering, hypermagnesemi¹, væskeretensjon
Undersøkelser	Økt GGT, økt kreatinin i blod¹, økt vekt¹
Øye	Tåkesyn¹

¹CTC grad ≥3.

For beskrivelse av utvalgte bivirkninger, se Forsiktighetsregler og SPC.

Rapportering av bivirkninger

Overdosering/Forgiftning

SymptomerAlvorlig, akutt arsenikkforgiftning; f.eks. kramper, muskelsvakhet og forvirring.

BehandlingSeponer straks preparatet og gi chelaterende behandling med penicillamin. Daglig dose på ≤1 g/dag vurderes. Behandlingsvarighet evalueres mhp. arsenikkverdiene i urin. For pasienter som ikke kan ta orale legemidler kan det vurderes å administrere dimerkaprol 3 mg/kg i.m. hver 4. time, til ev. livstruende toksisitet har avtatt. Deretter kan det gis en daglig dose med penicillamin på ≤1 g/dag. Ved koagulopati, anbefales peroral administrering av «Dimercaptosuccinic Acid Succimer» (DCI) 10 mg/kg eller 350 mg/m² hver 8. time i 5 dager og deretter hver 12. time i 2 uker. Ved alvorlig, akutt arsenikkoverdose bør dialyse vurderes.

Egenskaper og miljø

VirkningsmekanismeIkke helt klarlagt. Arsentrioksid gir morfologiske endringer og DNA-fragmentering, karakteristisk for apoptose, i de humane promyelocytiske leukemicellene NB4. Arsentrioksid fører også til at fusjonsproteinet promyelocyttleukemi/retinsyrereseptor alfa (PML/RAR-α) skades eller nedbrytes.

ProteinbindingUbetydelig.

FordelingVd >400 liter. Totalt arsen akkumuleres hovedsakelig i lever, nyre og hjerte, og i mindre grad i lunge, hår og negler.

HalveringstidTerminal t_¹/₂: 10-14 timer.

MetabolismeOksidasjon av arsensyre til arsenikksyre og oksidativ metylering av monometylarsonsyre (MMA) og dimetylarsinsyre (DMA) via metyltransferaser, primært i lever.

UtskillelseCa. 15% av en dose utskilles i urin som uendret arsensyre. Metabolittene MMA og DMA utskilles hovedsakelig i urin. Totalclearance av arsensyre i enkeltdoseområdet 7-32 mg (administrert som 0,15 mg/kg) er 49 liter/time og nyreclearance er 9 liter/time.

Oppbevaring og holdbarhet

Etter fortynning: Kjemisk og fysisk stabilt i 168 timer ved 25°C og ved 2-8°C. Skal fra et mikrobiologisk synspunkt brukes umiddelbart. Brukeren er ansvarlig for oppbevaringstid og -forhold, som normalt er <24 timer ved 2-8°C, med mindre fortynning er utført under aseptiske forhold.

Pakninger, priser og refusjon

Arsenic Trioxide Accord, KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning:

Styrke	Pakning Varenr.	Refusjon	Pris (kr)	R.gr.
1 mg/ml	10 × 10 ml (hettegl.) 169293	-	36 817,50	C

SPC (preparatomtale)

Arsenic Trioxide Accord KONSENTRAT TIL INFUSJONSVÆSKE, oppløsning 1 mg/ml

Gå til godkjent preparatomtale

Lenkene går til godkjente preparatomtaler (SPC) på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter (DMP). Legemidler sentralt godkjent i EU/EØS lenkes til preparatomtaler på nettsiden til The European Medicines Agency (EMA). For sentralt godkjente legemidler ligger alle styrker og legemiddelformer etter hverandre i samme dokument.

Basert på SPC godkjent av DMP/EMA:

10.05.2022

Sist endret: 22.08.2023
(priser og ev. refusjon oppdateres hver 14. dag)